Étude de SLY et de la régulation (épi)génétique des chromosomes sexuels pendant la spermiogenèse
Study of SLY and the (epi)genetic regulation of sex chromosomes during spermiogenesis
par Moretti Charlotte sous la direction de Cocquet Julie
Thèse de doctorat en Génétique
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Monday 28 November 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Chromosomes sexuels
  • Spermatogenèse
  • Épigénétique

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Mots clés
SLX/SLY, Spermiogenèse, Régulation épigénétique, Chromosomes sexuels
Resumé
Globalement réprimés à la méiose (MSCI), les chromosomes sexuels sont partiellement réactivés dans les spermatides rondes avant l'arrêt général de la transcription dans les spermatozoïdes. Alors qu'il est clairement démontré que le MSCI est essentiel pour la poursuite de la spermatogenèse, la proportion de gènes réactivés ainsi que le mécanisme de régulation des chromosomes sexuels après la méiose demeurent un sujet de recherche et de débats. Chez la souris, la délétion du bras long du chromosome Y (MSYq) provoque la surexpression de plusieurs centaines de gènes, dont la majorité est portée par les chromosomes sexuels, associée à des modifications de la chromatine; ceci aboutit à la production de spermatozoïdes malformés et non-fécondants, présentant notamment une compaction anormale de leur chromatine. Sly est un des cinq gènes multicopies du MSYq et l'abolition de son expression chez la souris (souris Sly-KD) a récemment démontré qu'il est à la base de la dérégulation épigénétique des chromosomes sexuels et des problèmes de compaction de la chromatine des mâles MSYq-. De plus, les mâles avec délétion partielle de MSYq ainsi que les mâles Sly-KD produisent une descendance avec un excès de femelles, ce qui suggère l'existence d'un conflit intragénomique avec Slx, un gène multicopie homologue de Sly et porté par le chromosome X. Quel rôle pour SLY pendant la spermiogenèse ? Afin de répondre à cette question nous avons étudié les gènes cibles et les partenaires de SLY. Nous avons montré que SLY interagit avec TBL1XR1, membre inhérent au complexe répressif Ncor. De plus, localisée au niveau des promoteurs de gènes exprimés dans les spermatides et liés aux chromosomes sexuels et autosomaux, SLY contrôle des gènes impliqués dans la régulation génique et chromatinienne (e.g, variants H2A et DOT1L). Nous avons également détecté une baisse significative de la marque H3K79me2 accompagnée d'une rétention anormale des histones dans les spermatozoïdes des souris Sly-KD et proposons que DOT1L, la seule H3K79 méthyltransférase identifiée à ce jour, est essentielle au remodelage de la chromatine. Quels sont les mécanismes moléculaires du conflit intragénomique entre SLY et SLX ? Des expériences de co-immunoprécipitations ont démontré que SSTY, codée comme SLY par un gène multicopies du MSYq, interagit préférentiellement avec SLX in vivo. En outre, SLX et SLY sont capables toutes deux d'interagir avec SPIN1, homologue de SSTY et capable de se lier à H3K4me3. Ces différentes interactions entre SLX/SLY et SPIN1/SSTY pourraient participer au conflit intragénomique. Par la réévaluation de plusieurs jeux de données (RNA-Seq et ChIP-Seq) nous avons démontré que la répression des chromosomes sexuels ne persiste pas au-delà de la méiose et que le conflit intragénomique entre SLY et SLX représente une pression de sélection considérable, en partie responsable du paysage épigénétique spécifique des chromosomes sexuels et de leur enrichissement en gènes multicopies exprimés après la méiose. En conclusion, nos travaux ont permis de caractériser le mode d'action de SLX/SLY et d'identifier de nouveaux facteurs impliqués dans la régulation (épi)génétique pendant la spermiogenèse qui sont conservés chez l'homme.