RLTPR deficiency : a new genetic etiology of combined immunodeficiency
Déficience de RLTPR : une nouvelle étiologie génétique de l'immunodéficience combinée
par Wang Yi sous la direction de Jouanguy Emmanuelle
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 25 November 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • déficit
  • Lymphocytes B
  • Lymphocytes T
  • Syndromes de déficit immunitaire

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Mots clés
Immunodéficience combinée (CID), RLTPR, Signalisation de CD28, Lymphocytes T, Lymphocytes B
Resumé
Les déficits immunitaires combinés (CID) font référence aux erreurs innées des lymphocytes T humains, affectant également les lymphocytes B, dues à un déficit de lymphocytes T ou à un déficit additionnel intrinsèque aux lymphocytes B. L'identification de nouvelles étiologies génétiques de CID est importante pour une meilleure compréhension de la réponse immunitaire contre les agents infectieux, et pour une meilleure prise en charge de ces patients. Nous décrivons ici 6 patients issus de 3 familles indépendantes (Marocaine, Tunisienne et Turque) avec des mutations bi-alléliques dans le gène RLTPR, dont l'orthologue murin est connu pour être essentiel dans la voie de signalisation de CD28. Les patients ont développé différentes infections, dont une tuberculose invasive et une candidose mucocutanée, et ont également présenté des manifestations allergiques cutanées et pulmonaires. L'identification d'un déficit autosome récessif du gène RLTPR indique une nouvelle étiologie génétique pour les patients CID. Ce travail a porté sur le rôle du RLTPR dans l'immunité liée aux lymphocytes T et B. Chez les patients déficients en RLTPR, les proportions des lymphocytes T régulateurs (Treg), des lymphocytes T CD4+ mémoire et des lymphocytes T CD8+ mémoire centrale sont diminuées. In vitro, la prolifération des cellules T des patients est diminuée en réponse à divers stimuli, incluant mitogènes et antigènes. Les lymphocytes T CD4+ déficients en RLTPR ne répondent pas à la stimulation via CD28 en termes de production d'IFN-γ, de TNF et d'IL-2, ainsi qu'un défaut de la phosphorylation de P65. Ex vivo et en culture in vitro, les lymphocytes T CD4+ présentent un biais de type Th2, contrastant avec la diminution des cellules de type Th1, Th17 et Tfh. Les patients ont également présenté une réduction des lymphocytes B de mémoire et une faible réponse Anticorps. Ce phénotype des lymphocytes B est la conséquence non seulement du défaut des lymphocytes T, mais aussi d'un défaut des lymphocytes B caractérisé par l'absence d'activation de la voie NF-κB suite à une stimulation du BCR. Notre étude suggère fortement que le déficit immunitaire en RLTPR chez l'homme est un CID, affectant notamment la voie de réponse à CD28 dans les lymphocytes T et la voie de réponse au BCR dans les lymphocytes B.