Résection endoscopique des cancers superficiels de l'œsophage et prévention de la sténose cicatricielle
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par Barret Maximilien sous la direction de Prat Frédéric et de Batteux Frédéric
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 18 November 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cancer -- Thérapeutique
  • Oesophage -- Maladies

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Mots clés
Cancer de l'œsophage, Dysplasie de haut grade, Œsophage de Barrett, Sténose œsophagienne, Fibrogénèse, Inflammation
Resumé
Le développement du traitement endoscopique des états précancéreux et cancers superficiels de l'œsophage, qui constitue une option alternative à faible risque opératoire au traitement chirurgical, se heurte à la problématique de la cicatrisation œsophagienne. En effet, les résections étendues de la muqueuse œsophagienne se compliquent de sténoses cicatricielles réfractaires. Les voies de prévention de la sténose œsophagienne impliquent la protection de la plaie, l'opposition aux mécanismes de l'inflammation et de la fibrose, la promotion de la réparation épithéliale, ou encore l'application d'une contrainte mécanique sur la paroi de l'œsophage au cours de la cicatrisation. Au cours d'un premier travail, nous avons évalué, sur un modèle porcin de sténose œsophagienne post-endoscopique que nous avons développé, l'apport de la membrane amniotique humaine (MAH) en tant qu'agent protecteur, mais aussi anti-fibrosant, régénératif, appliqué au moyen de prothèses œsophagiennes. Nous avons mis en évidence un effet de la MAH à J14 en termes de taux de sténose, cependant transitoire en raison du manque de stabilité des prothèses œsophagiennes et de la dégradation de la MAH dans l'œsophage. Au cours d'un second travail, nous avons évalué sur le même modèle l'apport d'une poudre hémostatique minérale appliquée de façon itérative sur la zone de résection au cours de la première semaine. Ce traitement a permis d'améliorer significativement les paramètres histologiques (épaisseur du tissu de granulation, de la fibrose, longueur du néoépithélium) et biologiques (taux sérique de TGF-β) de la cicatrisation œsophagienne, cependant sans traduction sur le taux de sténose œsophagienne à J14. Au cours d'un troisième travail, nous avons évalué une matrice protéique formée d'un peptide autoassemblé (SAP) pour la couverture de la plaie œsophagienne, toujours dans le même modèle. Ce traitement a permis de diviser par deux le taux de sténose à J14, sans cependant que les résultats soient durables, 100% des animaux ayant développé des sténoses à J28. Au cours d'un quatrième travail, nous avons évalué chez 40 patients la faisabilité et les performances de la réalisation en un seul temps endoscopique d'une résection endoscopique par mucosectomie d'une lésion suspecte d'adénocarcinome, et de l'ablation par radiofréquence de l'œsophage de Barrett résiduel. Nous avons observé une bonne efficacité de cette approche, permettant une procédure en un seul temps endoscopique chez près de la moitié des patients, et des taux d'éradication de la néoplasie et de la métaplasie intestinale de 95% après 19 mois de suivi. Cependant, cette approche était limitée par un taux de sténose de 33%. Au cours d'un cinquième travail, nous avons étudié rétrospectivement chez 35 patients les résultats de la dissection sous-muqueuse œsophagienne (ESD) dans le traitement de l'adénocarcinome œsophagien. Les résultats, avec un taux de résection R0 de 72% se réduisant à 66% de résection curative en tenant compte des facteurs histopronostiques défavorables, suggèrent qu'une amélioration de l'endoscopie diagnostique était nécessaire afin de mieux sélectionner les patients pouvant bénéficier de ce traitement. Le taux de sténoses cicatricielles de 6% était en revanche modéré dans cette série d'exérèses généralement non circulaires laissant souvent en place une muqueuse dysplasique. L'ensemble de ces résultats suggère que la problématique de la sténose cicatricielle reste majeure dans la résection endoscopique des cancers superficiels de l'œsophage. Les approches protectrices de prévention de la sténose sont limitées par le manque de stabilité des produits employés sur la plaie œsophagienne. Des travaux mécanistiques sont nécessaires, afin de développer des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de la fibrose œsophagienne.