NK cells and systemic inflammation : compartmentalization and memory responses
Cellules NK et inflammation systémique : compartimentalisation et réponse mémoire
par Rasid Orhan sous la direction de Cavaillon Jean-Marc
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 08 November 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cellules NK
  • Métabolisme -- Aspect génétique
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Mots clés
Cellules NK, Compartimentalisation, Inflammation systémique, Mémoire innée
Resumé
L'inflammation systémique est une réaction qui implique l'ensemble de l'organisme suite une agression sévère, potentiellement mortelle, illustrée par le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). De nombreux acteurs cellulaires et moléculaires contribuent au développement de cette cascade inflammatoire parmi lesquels les cellules NK jouent un rôle clé. Malgré l'accumulation de preuves sur l'existence de propriétés spécifiques à chaque organe en réponse à l'inflammation systémique, en termes de cellules NK, on sait peu de choses sur la dynamique compartimentalisée de l'activation des cellules NK pendant un SIRS. En outre, le statut immunitaire des cellules NK après la résolution d'un SIRS est également mal connu. Dans le présent travail, nous avons étudié les réponses des cellules NK provenant de différents organes en utilisant un modèle d'endotoxinémie murine. Nous avons caractérisé la réponse des cellules NK au sein de la rate, du poumon, de la moelle osseuse, de la cavité péritonéale, et dans la circulation. Nous avons trouvé que, malgré une dynamique similaire de la réponse dans les différents organes, les réponses des cellules NK sont compartimentalisées avec des seuils différent et spécifiques. A l'aide de transferts adoptifs, nous avons constaté que la réactivité des cellules NK spécifiques d'organes peut refléter le compartiment d'origine lors des phases initiales de l'inflammation. Cependant, les cellules NK ont la capacité de s'adapter rapidement à leur nouvel environnement et d'ajuster leurs niveaux de réponse à ceux des cellules NK résidentes. Ainsi, cette étude fournit une preuve de concept qui confirme la compartimentalisation de la réponse des cellules NK lors de l'inflammation systémique. Dans une deuxième partie, nous avons analysé le statut des cellules NK à différents moments après une endotoxinémie. Les réponses des cellules NK au sein d'une préparation de cellules de la rate sont fortement supprimées en réponse à une restimulation in vitro, 14 jours après l'endotoxinémie. Cependant, nous avons montré que la réactivité intrinsèque des cellules NK est en fait augmentée après l'injection d'endotoxine, aboutissant à des cellules NK présentant des caractéristiques de cellules NK mémoires. Des expériences de transfert adoptif ont confirmé les propriétés de mémoire des cellules NK après endotoxinémie. Nos résultats accroissent la connaissance concernant le rôle des cellules NK dans un contexte d'inflammation systémique, révélant des réponses compartimentalisés et l'induction d'une mémoire suite à l'endotoxinémie. L'observation selon laquelle les cellules NK développent des propriétés de mémoire après une inflammation systémique dans le contexte d'un environnement suppressif est d'une grande nouveauté et ce phénomène est rapporté pour la première fois.