Polymorphisme du gène NCR3/NKp30 et variabilité de la fonction des cellules Natural Killer humaines
NCR3/NKp30 gene polymorphism and variability of human Natural Killer cell function
par Germaud Nathalie sous la direction de Garchon Henri-Jean
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Wednesday 21 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules immunocompétentes -- Activation
  • Cellules NK
  • Cytokines
  • Cytotoxicité à médiation cellulaire
  • Réponse immunitaire -- Régulation

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Mots clés
Cellules NK,NCR3/NKp30,SNP,Régulation,Activation,Cytokines,Cytotoxicité,Variabilité interindividuelle
Resumé
Les cellules Natural Killer (NK) sont non, seulement de précieux effecteurs cytotoxiques de la réponse immunitaire innée dirigée contre les tumeurs et les infections, mais aussi d'importants immunorégulateurs. Leur activation dépend d'une balance complexe entre des signaux émanant de multiples récepteurs, tantôt inhibiteurs, tantôt activateurs. Parmi les récepteurs activateurs, NCR3 représente un acteur important de la lyse tumorale et de l'interaction avec les cellules dendritiques. Dans le but de caractériser la variabilité interindividuelle de la réponse NK et d'établir une référence pour des études ultérieures dans un contexte pathologique, nous avons examiné, dans un échantillon de 43 donneurs sains, les corrélations entre la variabilité fonctionnelle des cellules NK en réponse à la stimulation de leur récepteur NKp30 et le niveau d'expression des transcrits de NCR3 ainsi que celui de la protéine correspondante, au regard du polymorphisme génomique. Nous avons mis en évidence une étroite corrélation entre l'expression membranaire de NKp30 et NKp46 et la fonction cytotoxique NK, mais pas avec la sécrétion de cytokines. Nous avons retrouvé l'effet déjà connu du variant rs986475 sur l'expression de l'un des transcrits alternatifs de NCR3, T3. Nous avons également identifié un autre variant, rs11575836, influençant le niveau de transcrits T1, en relation avec la cytotoxicité induite par la signalisation NKp30. Cette étude pointe le doigt sur la spécificité des voies de signalisation des fonctions NK et le réseau complexe de gènes impliqués dans leur régulation. Nous avons par ailleurs évalué la variabilité génétique de NCR3 dans la myasthénie auto-immune où les cellules NK pourraient jouer un rôle. Le re-séquençage du gène NCR3 n'a pas révélé d'association avec un polymorphisme commun mais a permis d'identifier deux mutations rares, « faux-sens », retrouvées uniquement chez des patients myasthéniques. L'une d'elle, L19R, est non-conservative et représente un candidat particulièrement intéressant à examiner en détail du fait de sa localisation dans une région très conservée dans la phylogénie. Même si de nombreux points restent à élucider, ces résultats indiquent qu'il devrait être possible de relier de façon globale et intégrative le polymorphisme de l'ADN, ainsi que l'expression des transcrits et des protéines, à la réponse fonctionnelle des cellules NK