Apports de l'étude in vitro et in vivo de la protéine STOX1 dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la prééclampsie
Contributions of the in vitro and in vivo study of STOX1 protein in understanding the pathophysiological mechanisms of preeclampsia
par Ducat Aurélien Hervé sous la direction de Vaiman Daniel
Thèse de doctorat en Physiopathologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 07 July 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Chez la femme enceinte
  • Dépistage génétique
  • Toxémie gravidique

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Mots clés
STOX1, Prééclampsie, ROS, RNS, Cellule endothéliale, ADN, Transcription
Resumé
La prééclampsie est un syndrome pathologique défini chez la femme par l'apparition de novo d'une hypertension artérielle (pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg) et d'une protéinurie (supérieure à 300 mg par jour) au cours de la grossesse. Il s'agit de la deuxième cause de mortalité maternelle en France. Les mécanismes physiopathologiques de ce syndrome, encore mal connus, semblent faire intervenir une dysfonction placentaire à l'origine d'une activation systémique de l'endothélium maternel. Pour améliorer la prise en charge de la prééclampsie et prévenir les complications à court et à long terme, la clé serait d'associer la mise en place d'un dépistage précoce à de nouveaux traitements capables de renverser l'aggravation des symptômes qui, semblerait-il, est inévitable. Notre équipe travaille sur le gène STOX1, exprimé dans les cellules placentaires. Ce gène coderait un facteur de transcription dont jusqu'à présent aucun élément de réponse sur l'ADN n'a été trouvé. Des variants de ce gène ont été identifiés en 2005 chez des patientes atteintes de prééclampsie, et des études cellulaires ont montré que ce facteur est associé au syndrome prééclamptique. Deux modèles d'étude établis et caractérisés au laboratoire ont confirmé l'implication de ce gène dans le syndrome. Notre modèle cellulaire est une lignée de choriocarcinomes surexprimant STOX1. L'équipe a montré en 2008 que les altérations transcriptomiques dues à la surexpression de STOX1 dans cette lignée cellulaire sont corrélées à celles observées dans les placentas de patientes prééclamptiques. Notre modèle murin a été obtenu par transgénèse additive du gène STOX1 humain. Bien que la prééclampsie ne se développe pas spontanément chez les rongeurs, il a été montré en 2013 que des souris femelles sauvages croisées avec des mâles transgéniques développent un phénotype prééclamptique sévère comprenant une hypertension et une protéinurie. Dans le but de mieux comprendre le lien entre la surexpression de STOX1 et l'apparition d'une prééclampsie, nous avons exploré la production in vitro et in vivo de radicaux libres de l'oxygène et de l'azote, molécules constituant de bons candidats pour jouer un rôle pivot dans l'origine des symptômes. Nous avons pu montrer que STOX1 était capable, in vitro et in vivo, de moduler le stress oxydatif, la fonction mitochondriale et la balance des radicaux libres dérivés de l'oxygène et de l'azote. De plus, nous avons étudié dans le modèle murin l'effet de la surexpression de STOX1 dans le placenta sur les organes du système cardiovasculaires. Nous avons pu montrer que des souris femelles sauvages portant des foetus transgéniques subissaient une dysfonction endothéliale associée à une hypertrophie cardiaque pathologique. Enfin, des études en cours de biologie moléculaire in vitro et in silico tentent d'explorer plus finement les fonctions moléculaires et cellulaires de la protéine STOX1, afin de résoudre son rôle dans la prééclampsie, ou dans d'autres domaines de biologie cellulaire. Une partie de ces travaux a notamment permis d'identifier une séquence d'ADN physiquement reconnue par la protéine STOX1. Le travail réalisé au cours de cette thèse permettra d'une part de mieux comprendre la fonction d'une protéine impliquée dans des maladies complexes comme la prééclampsie et la maladie d'Alzheimer, et d'autre part d'aborder de façon plus ciblée la recherche de nouveaux marqueurs ou de nouvelles thérapeutiques pour la prééclampsie grâce au modèle murin.