Anti-inflammatoires non stéroïdiens : une vieille classe innovante pour le traitement du traumatisme crânien?
Anti-inflammatory drugs : an old class innovative treatment of traumatic brain ?
par Girgis Haymen Kamal sous la direction de Marchand-Leroux Catherine
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 26 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens
  • Crâne -- Lésions et blessures
  • Cyclo-oxygénases
  • Thérapeutique

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Mots clés
Traumatisme crânien,Cyclo-oxygénases,Déficit neurologique,Œdème cérébral
Resumé
En raison de la complexité de sa pathogenèse, le traumatisme crânien (TC) entraîne de nombreuses lésions cérébrales pour lesquelles il n'existe aucun traitement neuroprotecteur. Il est aujourd'hui clairement établi que la neuro-inflammation est fortement impliquée dans les conséquences post-traumatiques. Cette neuro-inflammation se manifeste entre autres par l'induction de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2). Bien que plusieurs données soient en faveur d'un rôle délétère de cette enzyme au cours de ce processus dévastateur, l'implication de la COX-2 dans les lésions induites par le TC reste encore controversée. Dans un modèle du TC par percussion mécanique chez la souris, nous avons mis en évidence une augmentation précoce et transitoire du contenu cérébral en COX-2 à 6 et 12 heures après le trauma. Cette induction protéique était à l'origine d'une production accrue de la prostacycline. Cependant, l'inhibition préférentielle de COX-2 était sans effet sur l'œdème cérébral et le déficit neurologique, deux indicateurs de pertinence clinique. Ces données montrent que la COX-2 ne peut pas constituer à elle seule une cible intéressante pour le traitement des conséquences post-traumatiques malgré son induction et son activité après le trauma. Par ailleurs, nous avons montré un effet bénéfique induit par l'indométacine au niveau fonctionnel, ce qui est en faveur d'un rôle délétère des COXs dans le déficit neurologique post-traumatique. Cet effet bénéfique peut impliquer uniquement la COX-1 ou en association avec la COX-2. Ces données constituent un argument supplémentaire qui s'ajoute à plusieurs preuves récentes fournies par la littérature en faveur d'un rôle délétère de COX-1 dans la neuro-inflammation. Malheureusement, ce rôle ne pourra pas être confirmé dans notre modèle car les inhibiteurs sélectifs de COX-1 disponibles à ce jour sont inexploitables dans nos conditions expérimentales. Ce travail constitue une nouvelle piste pour évaluer l'intérêt de l'inhibition des COXs au cours de la phase précoce de la prise en charge du patient traumatisé crânien. La bonne tolérance de l'usage à court terme des inhibiteurs de COX, leur disponibilité sur le marché, leur prix abordable, leur simplicité d'administration, leurs caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques bien connus sont des facteurs suscitant un intérêt croissant d'élargir le spectre de leurs utilisations en clinique et de la mise en place de nouveaux essais thérapeutiques dans les années à venir.