Identification des évènements génétiques impliqués dans la transformation maligne de la neurofibromatose de type 1
Identification of genetics events involved in malignant transformation in neurofibromatosis type 1
par Luscan Armelle sous la direction de Vidaud Michel et de Margueron Raphaël
Thèse de doctorat en Génétique
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Monday 03 October 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Génomique
  • Neurofibromatose
  • Sarcome

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Mots clés
Neurofibromatose de type 1, MPNST, PRC2
Resumé
La neurofibromatose de type 1 (NF1) est un syndrome de prédisposition tumorale causée par une mutation perte-de-fonction du gène suppresseur de tumeurs NF1. Près de la moitié des patients atteints de NF1 développent un type de tumeurs bénignes des gaines des nerfs périphériques appelés neurofibromes plexiformes. Ces tumeurs sont majoritairement constituées de cellules de Schwann présentant une inactivation somatique du deuxième allèle NF1. Les neurofibromes plexiformes peuvent se transformer en tumeurs malignes dénommées MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) qui sont des sarcomes extrêmement agressifs, résistants aux thérapies actuelles et représentant la première cause de mortalité des patients NF1. A ce jour, les acteurs à l'origine de cette transformation maligne ne sont pas clairement établis. Leur identification représente donc un enjeu majeur pour une prise en charge appropriée des patients et le développement de nouvelles molécules thérapeutiques. Dans ce contexte, le travail mené au cours de ma thèse a eu pour objectifs la recherche et la caractérisation de nouvelles voies de signalisations impliquées dans la tumorigenèse NF1. D'une part, une approche orientée par les travaux antérieurs au laboratoire a permis de montrer l'implication de la voie WNT dans la tumorigenèse NF1. D'autre part, une approche génomique plus large a conduit à la mise en évidence de l'inactivation du répresseur transcriptionnel PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) dans près de la moitié des MPNST. La génération de modèles cellulaires in vitro a facilité l'exploration des gènes surexprimés lors de la perte de fonction du PRC2. Elle a également permis d'entreprendre un crible lentiCRISPR pan-génomique à la recherche des gènes essentiels à la survie des cellules tumorales mutées pour le PRC2.