Contrôle des voies de signalisation Wnt par R-spondin1 au cours de la régénération du muscle squelettique adulte
Regulation of Wnt signaling pathways by R-spondin1 during adult skeletal muscle regeneration
par Lacour Floriane sous la direction de Le Grand Fabien
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 24 June 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Gènes WNT
  • Muscles -- Régénération
  • Muscles striés
  • Myogénèse

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Mots clés
Muscle squelettique, R-spondin1, Wnt, Voie canonique, Voie non-canonique, Myogenese, Cellules souches, Genes Wnt, Fusion, Differenciation
Resumé
Le muscle squelettique adulte a une importante capacité à se régénérer après une lésion. La régénération musculaire dépend de divers signaux moléculaires tels que l'activation de la signalisation Wnt dans les cellules souches musculaires, appelées cellules satellites. Les protéines R-spondins (Rspo) composent une famille de quatre protéines qui ont un rôle d'activateurs/potentialisateurs sur les voies Wnt dans les cellules souches de différents tissus. Bien qu'il soit connu que ces protéines sont importantes pour la régénération de ces tissus, leur rôle dans la myogenèse régénérative n'a pas été étudié à ce jour. L'expression génique de R-spondin1 étant sur-régulée par Pax7, le marqueur des cellules satellites, nous avons émis l'hypothèse que R-spondin1 participe à la régénération musculaire. Nous avons, tout d'abord, isolé les cellules souches musculaires des modèles murins d'invalidation constitutive pour Rspo1 et avons observé qu'une déficience de R-spondin1 n'altère pas le cycle cellulaire de ces cellules. Cependant, une altération de l'expression de Rspo1 induit un défaut global de la cinétique de différenciation myogénique. Nous montrons que R-spondin1 inhibe la fusion des cellules musculaires puisque les myotubes déficients pour R-spondin1 possèdent un plus grand nombre de noyaux. Nous avons ensuite induit la régénération du muscle squelettique Tibalis Antérieur par une injection de Cardiotoxine et nous avons analysé les muscles à différents temps de régénération. Nos données prouvent qu'en l'absence de R-spondin1, les cellules souches présentent un retard de différenciation alors qu'elles possèdent une plus grande capacité de fusion, ayant pour conséquence une hypertrophie des myofibres dans le muscle. Concordant au rôle de R-spondin dans les cellules souches intestinales ou dans le follicule pileux, la protéine R-spondin1 stimule l'expression des gènes cibles de la voie Wnt canonique dans les cellules souches musculaires. Nous avons mis en évidence que R-spondin1 potentialise la voie Wnt canonique et régule négativement l'activation de la voie non-canonique dans les cellules. Nos résultats démontrent que la protéine R-spondin1 contribue à la régénération du muscle squelettique adulte par la régulation de l'activation des voies Wnt.