Synthèse de fragments diversement acétylés des polysaccharides spécifiques des bactéries Shigella flexneri type I
Chemical synthesis of oligosaccharides fragments of the O-antigen from Shigella flexneri type I
par Le Guen Yann sous la direction de Mulard Laurence
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Friday 27 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Acétylation
  • Chez l'enfant
  • Glycosylation
  • Mise au point
  • Oligosaccharides
  • Shigella flexneri
  • Shigelloses
  • Vaccins glycoconjugués
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Mots clés
Shigella, Vaccin, Synthèse multi-étapes, Oligosaccharide, Glycosylation, Acétylation
Resumé
Shigella flexneri est une entérobactérie Gram négatif responsable de la forme endémique de la shigellose, l'une des quatre causes majeures d'infection diarrhéique chez les jeunes enfants. La cible majeure de la réponse immunitaire lors d'une infection naturelle est le polysaccharide de surface (PS). Chez S. flexneri 1b, l'un des sérotypes prévalents dans les pays en voie de développement, le PS est défini par le pentasaccharide ramifié α-L-rhamnopyranosyl-(1¿2)-α-L-rhamnopyranosyl-(1¿3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1¿3)-[α-D-glucopyranosyl-(1¿4)]-2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranoside [I] di-O-acétylé. Ces travaux s'intègrent dans un projet visant le développement d'un vaccin basé sur des sucres synthétiques à couverture large contre les infections par Shigella. Afin de concevoir des glycoconjugués efficaces et induisant une bonne réponse immunitaire chez les enfants, des synthèses multi-grammes des précurseurs mono- à pentasaccharidiques ont été optimisées permettant une stratégie par blocs en vue de l'obtention d'oligosaccharides de grande taille. Au cours de ces synthèses, l'obtention du trisaccharide ramifié C(E)D clé a nécessité de nombreuses optimisations, permettant la conception de synthons tri- à pentasaccharides. Un choix des groupements protecteurs orthogonaux nous a permis d'investiguer les différentes conditions de couplages nous donnant accès à 28 oligosaccharides déprotégés courts diversement acétylés. La validation de ces condensations avec des partenaires plus complexes a permis d'accéder à un large panel d'une cinquantaine d'oligosaccharides de di- à pentadécasaccharides sous leur forme libre, ou encore protégés avec divers degrés d'acétylation.