Remaniements du cytosquelette des barrières hémato-rétiniennes au cours de la rétinopathie diabétique : implications physiopathologiques et thérapeutiques : rôle de la PKCζ et de la voie Rho/ROCK/Myosine II
ROCK controls blood-retinal barrier breakdown and capillary perfusion in diabetic retinopathy : therapeutic implication
par Rothschild Pierre-Raphaël sous la direction de Crisanti-Lassiaz Patricia
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Monday 30 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Diabètes
  • Oedèmes maculaires
  • Rétinopathie diabétique
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Mots clés
Rétinopathie diabétique
Resumé
La rétinopathie diabétique (RD) se compose d'une part d'une ischémie rétinienne périphérique et d'autre part d'une exsudation rétinienne responsable d'un œdème maculaire diabétique, première cause de cécité chez les moins 55 ans. Les traitements utilisés actuellement sont non spécifiques et traitent les complications tardives de la RD. Les phases précoces de la RD ne sont donc pas ciblées. L'hyperglycémie chronique entraine un stress oxydant et une activation des PKC qui participent à l'altération des BHR. L'objectif de ce travail a été 1°) d'étudier l'implication de la PKCζ et de la voie Rho/ROCK/Myosine II sur la physiopathogénie de la RD et 2°) de montrer l'effet bénéfique de leurs inhibiteur sur les BHR et sur la reperfusion des capillaires rétiniens. Nous avons confirmé l'hyperactivation de la PKCζ et de la voie Rho/ROCK/Myosine II chez les rats diabétiques et leur participation à la rupture de la BHR externe. Le traitement par leurs inhibiteurs respectifs normalise l'activation des deux enzymes et restaure l'intégrité anatomique et fonctionnelle de la BHR externe. De plus l'hyperactivation de ROCK altère la perfusion rétinienne par 1) constriction focale artériolaire, 2) protrusions membranaires endoluminales des cellules endothéliales (blebbing) et 3) vasoconstriction capillaire diffuse. Nous avons montré que l'ensemble de ces phénomènes étaient réversibles par traitement intravitréen de son inhibiteur le Fasudil. De manière importante le traitement par Fasudil induit également une diminution du VEGF rétinien responsable de la perméabilité des barrières et témoin indirect de l'ischémie rétinienne. Ces travaux éclairent la physiopathogénie de la RD et ouvre des perspectives thérapeutiques permettant de cibler les événements précoces de la RD.