Utilisation de l'interleukine-7 en immunothérapie chez des patients VIH-mauvais répondeurs immunologiques et comme adjuvant de vaccination muqueuse chez le macaque rhésus
Interleukin-7 utilization as an immunotherapeutic agent in HIV-immunological poor responder patients and as a mucosal vaccine adjuvant in rhesus macaque
par Logerot Sandrine sous la direction de Cheynier Rémi
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 06 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cellules T auxiliaires
  • Chimiokines
  • Interleukine 7
  • Macaque rhésus
  • VIH (virus)
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Mots clés
IL-7, MRI, ADN-VIH, Anticorps neutralisants, Chimiokines, Immunisation muqueuse vaginale, Adjuvant muqueux
Resumé
L'avènement des multi-thérapies antirétrovirales a permis une réduction importante de la mortalité associée au VIH en induisant notamment la chute de la charge virale à moins de 50 copies/mL et une récupération progressive du nombre de lymphocytes T CD4+ (LT-CD4). Cependant, certains patients définis comme mauvais répondeurs immunologiques (MRI) ne parviennent pas à récupérer un taux de CD4 généralement considéré comme « protecteur » (>500cellules/µL). L'interleukine-7 (IL-7), cytokine essentielle à la thymopoïèse et à l'homéostasie lymphocytaire T, a été utilisée en étude clinique afin de restaurer et maintenir le taux de LT-CD4 chez les patients MRI. La première partie de mon travail de thèse visait à évaluer l'impact d'une telle thérapie sur le réservoir viral circulant. Dans l'essai clinique sur lequel nous avons travaillé (INSPIRE 3, Cytheris), des cycles d'administration d'IL-7 ont induit une augmentation significative du nombre de LT-CD4 et CD8 circulants, avec une expansion majoritaire des populations naïves et centrales mémoires. Nous avons montré qu'un cycle d'injections d'IL-7 induisait une augmentation significative de la quantité de cellules infectées circulantes 28 jours et 3 mois post-injection. Cependant, malgré l'accroissement de la fréquence de LT-CD4 infectés 28 jours post-injection, nous avons observé une diminution significative de la charge virale ADN par million de LT-CD4 chez la majorité des patients 3 mois après l'initiation de la thérapie, suggérant une élimination partielle de cellules infectées. Suite au second cycle d'injections, nous n'avons pas observé d'évolution de la quantité de cellules infectées circulantes ni de la fréquence de LT-CD4 infectés, suggérant un impact différent des 2 cycles d'injections sur la dynamique du réservoir viral périphérique. Enfin, certains patients ayant développé des anticorps neutralisants anti-IL-7 (Nab) suite au second cycle d'injections d'IL-7, nous avons cherché à identifier des facteurs prédictifs de l'apparition de ces anticorps ainsi que leurs conséquences physiologiques in vivo. Le seul paramètre caractérisant ces patients est l'amplitude de la reconstitution T-CD4 au cours du premier cycle d'injections d'IL-7. Il semble donc qu'une meilleure réponse à l'IL-7 ait pour conséquence de faciliter le développement de la réponse immune contre cette cytokine. Cependant, ces anticorps ne sont détectables que de façon transitoire chez les patients. De plus, nous avons observé une diminution significative, mais transitoire, de la prolifération des thymocytes chez les patients présentant des Nab, démontrant un impact fonctionnel de ces anticorps sur l'activité biologique de l'IL-7 endogène. L'injection systémique d'IL-7 induit la migration des cellules circulantes vers différents compartiments tissulaires lymphoïdes et non lymphoïdes. Dans une seconde partie de mon travail de thèse, j'ai étudié le pouvoir adjuvant de cette cytokine administrée localement par pulvérisation à la surface de la muqueuse vaginale. Dans le modèle macaque rhésus, nous avons mis en évidence une augmentation de la production d'un large spectre de chimiokines dans le chorion et l'épithélium vaginal des animaux 48 heures après l'administration vaginale d'IL-7. Cette surexpression de chimiokines s'accompagne d'une migration massive de LT-CD4, CD8, macrophages, cellules dendritiques et cellules NK dans cette muqueuse, suggérant l'augmentation de la vigilance immunologique. L'effet adjuvant de cette cytokine a été confirmé par l'analyse de la réponse humorale muqueuse de macaques vaccinés par pulvérisation vaginale d'antigènes 48h après l'administration du spray d'IL-7. Dans les lavages cervicovaginaux (CVL) des animaux traités à l'IL-7, nous avons mis en évidence des réponses spécifiques de type IgA et IgG plus rapides, plus fortes et plus durables que chez les animaux contrôles, démontrant la capacité de l'IL-7 à préparer la muqueuse vaginale à répondre à une stimulation antigénique locale.