Rôle du système immunitaire et de la synthase du monoxyde d'azote de type 2 (NOS2) dans un nouveau modèle murin de mélanome rapidement évolutif : implication pour les cancers humains
The role of the immune system and the Nitric-Oxide Synthase type 2 in a new mouse model of rapidly evolving melanoma : implications for human cancers
par Dabbeche-Bouricha Emna sous la direction de Garchon Henri-Jean et de Mokdad-Gargouri Raja
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Monday 30 November 2015 à Sorbonne Paris Cité , Université de Sfax (Tunisie)

Sujets
  • Cancer -- Recherche
  • Mélanome
  • Résistance aux maladies
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Mots clés
RET, Souris NOD, Cellules myéloïdes, Dectin-1, NOS2, Cancers humains
Resumé
Le système immunitaire joue un rôle complexe, tantôt protecteur, tantôt facilitateur dans la relation hôte-tumeur. La souris transgénique pour le proto-oncogène humain RET développe un mélanome spontané et métastatique et constitue un remarquable modèle pour étudier les facteurs immunitaires et génétiques de la réponse de l'hôte. Ce modèle a été essentiellement examiné sur le fond C57BL/6. La tumeur primaire se situe au niveau de l'œil et se propage ensuite à la face et au dos ainsi qu'aux viscères. La pathogenèse du mélanome est cependant multifactorielle et le contexte génétique peut donc moduler de façon déterminante l'expression du transgène, la surveillance immunitaire et l'évolutivité des tumeurs. Par croisements en retour, nous avons transféré le transgène RET du fond génétique B6 sur le fond NOD (Non-Obese Diabetic), connu par sa propension à l'auto-immunité. Une accélération du développement tumoral a été observée chez les souris NOD.RET+, au site primitif et surtout à distance, par comparaison aux souris B6.RET+. L'objectif de ce travail était ensuite de caractériser les modifications immunitaires en relation avec le fond pro-inflammatoire de la souris NOD et l'accélération du développement tumoral. Nous avons observé une augmentation des cellules T régulatrices, CD4+Foxp3+ dans les tumeurs des souris NOD.RET+ comparées aux souris B6.RET+. Cette augmentation était corrélée avec celle des cellules CD8 exprimant l'interféron-gamma (IFNγ). Surtout, le phénotype agressif chez les souris NOD.RET+ était associé à une perte de l'expression de la Dectin-1 sur les cellules myéloïdes. La Dectin-1 est un récepteur de type C-lectine, connu pour son rôle essentiel dans la réponse anti-infectieuse. De ce fait, le traitement des souris avec le curdlan, un ligand de la Dectin-1, prévenait le développement des métastases. Par ailleurs, l'inactivation du gène Nos2, codant la synthase du monoxyde d'azote de type 2, protégeait également les souris vis-à-vis des métastases. De façon remarquable, l'expression de la Dectin-1 était restaurée chez les souris Nos2-KO, suggérant pour la première fois un lien entre ce récepteur et la voie Nos2. Parallèlement, une étude de la valeur pronostique de l'expression quantitative du gène NOS2 a été entreprise par qPCR sur des biopsies de tumeurs humaines obtenues chez 108 patients tunisiens (sein, n=27 ; côlon/Rectum, 24 ; cavum, 28 ; mélanome, 29). D'une façon générale, l'expression de NOS2 était plus élevée dans les tumeurs du sein comparées à celle du côlon et du cavum, et surtout aux mélanomes où NOS2 était faiblement exprimé. De plus, l'expression de NOS2 était plutôt de mauvais pronostic. En effet, elle était corrélée avec l'indice de Breslow, le niveau de Clark et le sous-type histologique dans les mélanomes. Dans le cancer du cavum, elle était corrélée avec l'âge, le stade TNM, la présence de métastases, la réponse au traitement et l'expression de COX-2. Dans les cancers coliques, elle était corrélée avec le stade TNM, la taille et la localisation des tumeurs et leur type histologique. Dans le cancer du sein, elle était associée avec la taille des tumeurs, le stade tumoral, le grade SBR et les cas triples négatifs. Notre étude a ainsi permis d'établir un nouveau modèle murin de mélanome spontané et agressif, la souris NOD.RET+, qui devrait permettre de mieux comprendre les facteurs de l'hôte qui influencent le pronostic des mélanomes murins et donc peut-être humains et plus généralement la relation hôte-tumeur. Par ailleurs, le rôle de NOS2 a été souligné et surtout relié à l'expression de la Dectin-1. Ces deux protéines pourraient constituer des cibles thérapeutiques intéressantes, d'autant plus que nous avons confirmé la valeur de mauvais pronostic de l'expression de NOS2 dans quatre cancers humains d'origine épithéliale.