Tumeurs des maxillaires avec anomalies du développement : à partir des modèles de tumeurs kératokystiques odontogènes et du chérubinisme
Developmental disease associated to jaw bone tumors : from 2 models keratocystic odontogenic tumor and Cherubism
par Kadlub Natacha sous la direction de Picard Arnaud
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 25 September 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Chez l'enfant
  • Oncogènes
  • Physiopathologie
  • Tacrolimus
  • Tumeurs odontogènes
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Mots clés
Chérubinisme, Tumeur kératokystique odontogène, Oncogénétique, Microenvironnement, PTCH1, Éruption dentaire, SH3BP2, Tumeur maxillaire
Resumé
Afin de mieux comprendre les bases physiopathologiques des tumeurs osseuses des mâchoires, nous avons étudié deux modèles de tumeurs associées à des mutations génétiques connues : la tumeur kératokystique odontogène (TKO), liée à la mutation de PTCH1, et le chérubinisme, lié à la mutation de SH3BP2. Au regard des travaux d'oncogénétique, nous formulons l'hypothèse que le développement des tumeurs ostéolytiques bénignes des mâchoires de l'enfant et leur agressivité repose sur un mécanisme génétique. Nous avons montré que la présence d'une mutation de PTCH1 (germinale avec syndrome de Gorlin) dans les TKO était un facteur de mauvais pronostic, stimulant un centre tumoral secondaire, responsable de lésions à distance, mais que cette agressivité pouvait aussi être liée à des mécanismes inflammatoires. Dans le chérubinisme, nous avons montré que la mutation était responsable du phénotype, mais que le type de mutation n'influençait pas le pronostic ni l'agressivité. L'agressivité tumorale est liée au phénotype des cellules géantes multinucléées (cellules myéloïdes à différenciation macrophagique ou ostéoclastique). Nous avons montré, que le modèle murin ne pouvait pas s'appliquer à la pathologie humaine, avec notamment un rôle très secondaire du TNF-α. Enfin nous avons démontré le rôle important de NFATc1 dans la physiopathologie du chérubinisme qui nous a permis de proposer, le tacrolimus, comme le premier agent thérapeutique efficace. Nos résultats suggèrent que les mutations induisent la pathologie et que les changements du microenvironnement (liés à la flore buccale ou à l'éruption dentaire) entretiennent la pathologie.