Prédiction du passage transplacentaire in-vivo des médicaments à partir de modèles ex-vivo
In-vivo prediction of transplacental transfer using ex-vivo experiment
par Sousa Mendes Maïlys de sous la direction de Blanche Stéphane
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Thursday 15 September 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Emtricitabine
  • Femmes enceintes -- Usage des médicaments
  • Lamivudine
  • Modèles PBPK
  • Pharmacocinétique
  • Placenta
  • Ténofovir
  • Échanges foetomaternels
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Mots clés
Pharmacocinétique, PBPK, Grossesse, Foetus, Cotyledon, Placenta, Névirapine, Ténofovir, Emtricitabine, Lamivudine
Resumé
Les femmes enceintes sont exposées à de nombreux médicaments et les essais cliniques sont difficilement réalisables dans cette population, c'est pourquoi avoir une méthode qui permet d'estimer l'ampleur des modifications de pharmacocinétique chez la femme enceinte et le passage transplacentaire est essentiel. En effet les modifications physiologiques prennent place durant cette période clé. Nous avons développé des modèles pharmacocinétiques basé sur la physiologie (PBPK) et intégré les modifications physiologiques connues survenant durant la grossesse. Ils décrivent bien la pharmacocinétique de 3 antirétroviraux éliminés par le rein, le ténofovir (TFV), l'emtricitabine (FTC) et la lamivudine (3TC) et d'une molécule métabolisée par le CYP3A4, 2D6 et 2B6, la névirapine (NVP) et ceci pour différentes voies d'administration et pour des populations enceintes et non enceintes. De plus les clairances individuelles disponibles pour le TFV, le FTC et le 3TC tout au long de la grossesse ont permis d'explorer l'évolution de la sécrétion rénale. Celle-ci évoluerait proportionnellement au débit plasmatique rénal. L'intégration dans les modèles PBPK, des paramètres estimés à partir de l'expérience ex-vivo de cotylédon humain perfusé, a permis la prédiction de la cinétique foetale en fin de grossesse du TFV, FTC et NVP. Les prédictions ont été validées en les comparants aux concentrations mesurées au sang de cordon à l'accouchement. De plus, pour la névirapine nous avons exploré le métabolisme foetal et en avons conclu que même si celui-ci existe et est proche voir un peu supérieur à celui du nouveau-né, il n'influence pas la cinétique foetale.