Recherche de facteurs génétiques intervenant dans la variabilité de la réponse aux opioïdes dans le traitement de la douleur et les traitements de substitution
Exploring genetic factors involved in the variability of response to opioids in the treatment of pain and substitution therapy
par Hajj Aline sous la direction de Laplanche Jean-Louis et de Rabbaa Khabbaz Lydia
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement


Sujets
  • Aspect génétique
  • Morphine
  • Méthadone
  • Opiomanie
  • Opioïdes
  • Pharmacogénétique
  • Polymorphisme génétique
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Mots clés
Opioïdes,Pharmacogénétique,Polymorphismes,Morphine,Méthadone
Resumé
L'objectif de cette thèse a été d'explorer l'association entre des variants génétiques impliqués dans la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement par les opioïdes et la survenue d'effets secondaires. Nous avons recherché si des facteurs génétiques influençaient la réponse à la morphine dans le traitement de la douleur aigüe. L'allèle T du polymorphisme c.3435C>T d'ABCB1 est significativement associé aux doses de morphine et à la survenue de nausées dans une étude pilote chez des patients libanais en post-opératoire. Ensuite, l'étude de la réponse à la morphine chez des patients présentant une obésité morbide a montré que la fréquence de l'allèle 118G d'OPRM1 et le seuil de sensibilité à la douleur sont plus élevés que chez les patients à poids normal. La recherche des facteurs influençant la variabilité de la réponse à la méthadone chez des patients toxicomanes traités pour substitution a mis en évidence deux polymorphismes (TaqIA de DRD2/ANKK1 et c.118A>G d'OPRM1) significativement associés à la dose maximale de méthadone administrée. Trois facteurs sont associés au phénotype CYP3A, impliqué dans le métabolisme de la méthadone: la prise de benzodiazépines, l'infection par le VIH et un polymorphisme de POR, gène qui code une oxydoréductase. De plus, le travail mené sur les effets secondaires cardiaques de la méthadone a permis de mettre en évidence trois facteurs corrélés à l'allongement de l'espace QT : la dose, l'infection par le VIH et le polymorphisme p.Lys897Thr de KCNH2 codant pour le canal potassique hERG. Ces travaux contribuent à démontrer l'intérêt d'intégrer des données cliniques et génétiques dans la prescription personnalisée des opioïdes.