Accès à des 3-aryl-1(2H)-isoquinolones via une réaction d'aminocarbonylation/cyclisation pallado catalysée : utilisation dans le développement d'agent antivasculaire inhibiteur de la sérine thréonine phosphatase I
Synthesis of 3-aryl-1(2H)-isoquinolones via a palladium catalyzed aminocarbonylation/cyclization reaction for the development of serine threonine phosphatase I inhibitors as potent antivascular drugs
par Dieudonné-Vatran Antoine sous la direction de Florent Jean-Claude
Thèse de doctorat en Chimie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 01 October 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Amination
  • Carbonylation
  • Cyclisation (chimie)
  • Dérivés
  • Inhibiteurs de la sérine / thréonine phosphatase
  • Quinolones
  • Synthèse
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Mots clés
Isoquinolone,Aminocarbonylation,Sérine thréonine phosphatase,Antivasculaire
Resumé
Le sujet de cette thèse porte sur la synthèse d'inhibiteurs spécifique de la Sérine-Thréonine phosphatase I (PP1). Un criblage de la chimiothèque de l'institut Curie, réalisé par l'équipe du Dr. Popov a permis d'identifier une 3-aryl-1(2H)isoquinolone, qui perturbe la dynamique des microtubules et qui s'est ensuite avéré être un inhibiteur sélectif de PP1. Dans une première partie, nous avons mis au point une nouvelle méthodologie de synthèse de ces composés hétérocycliques par une réaction tandem d'aminocarbonylation-cyclisation pallado catalysée. L'étude d'une seconde voie de synthèse de ces composés a été étudié par réaction d'arylation direct d'une 1(2H)isoquinolone. Dans le but de trouver d'autres hit, ligand de cette phosphatase, nous avons tenté de développer un test de triple hybride chimique, en collaboration avec la société Hybrigenics. Ce test est basé sur l'interaction de notre inhibiteur hit avec la phosphatase PP1. Pour cela, nous avons synthétisé une sonde à partir de la molécule hit initiale. La deuxième partie a trait à un développement de chimie médicinal pour optimiser le hit initial. Des dérivés de très bonne sélectivité pour l'enzyme cible ont été préparés.