Analyse des facteurs d'hôte et facteurs parasitaires dans le paludisme grave d'importation
Analysis of host factors and parasitic factors in severe imported malaria
par Argy Nicolas sous la direction de Houzé Sandrine
Thèse de doctorat en Parasitologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Monday 06 July 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • France
  • Maladies infectieuses -- Transmission
  • Paludisme
  • Plasmodium falciparum
  • Relations hôte-parasite
  • Vecteurs de maladies
  • Voyages -- Aspect sanitaire
  • Voyageurs

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Mots clés
Plasmodium falciparum, Paludisme d'importation, Gène var, Domain cassette, Paludisme grave, Séquestration, Rosetting, Cytoadhérance
Resumé
Le paludisme est une infection parasitaire de répartition mondiale notamment en zones intertropicales où l'infection par Plasmodium falciparum est responsable de centaines de milliers de morts par an principalement chez les enfants de moins de cinq ans. Le paludisme constitue également un problème en France par l'importation de cas de paludisme chez le voyageur de retour de zone d'endémie. L'infection à Plasmodium falciparum dans cette population, considérée comme à risque de développer les formes graves de la maladie, peut se présenter sous différentes formes cliniques plus ou moins associées au risque de mortalité. Même si certains facteurs de risque de gravité tels que l'âge et l'immunité ont été identifiés, cette interaction complexe hôte-parasite n'a été largement étudiée que chez l'enfant en zone d'endémie et peu de données sont disponibles pour le paludisme d'importation. L'objectif de ces travaux de thèse repose sur l'analyse des facteurs d'hôte et des facteurs parasitaires intervenant dans le paludisme d'importation. A travers le réseau de surveillance du centre national de référence du paludisme en France métropolitaine, l'ensemble des données démographiques, épidémiologiques, cliniques et biologiques des cas de paludisme d'importation, notifiés entre 2011 et 2015, ont été collectées ainsi que les échantillons ayant servis au diagnostic. Après expertise diagnostique, le plasma obtenu après centrifugation a été utilisé pour les dosages des antipaludéens, pour la quantification d'HRP2 ainsi que pour la sérologie anti-palustre. L'ARN extrait par le TRIZOL® à partir du culot globulaire a été utilisé pour l'étude de l'expression des gènes var et des domaines cassettes par qRT-PCR. Le culot de globules rouges parasités a été mis en culture pour la maturation des formes parasitaires en vue de l'étude du phénotype de cytoadhérence sur les récepteurs solubles CD36, ICAM-1, EPCR et du phénomène de rosetting . L'ensemble de ces études a été réalisé sur une population de patients dans le cadre du paludisme d'importation groupée en migrants de première génération, migrants de deuxième génération et voyageurs/expatriés et dont la présentation clinique du paludisme d'importation a été classée en paludisme « très grave », paludisme « grave » et paludisme « simple ». L'ensemble des données épidémiologiques, cliniques et biologiques recueillies au cours de l'étude a permis d'identifier l'âge élevé, l'origine ethnique, la profondeur de la thrombopénie et l'absence d'antécédents de paludisme comme des facteurs de risque associés à la survenue d'un accès palustre « très grave », entité clinique caractérisée pour une biomasse parasitaire séquestrée élevée. L'effet de la pré-exposition au parasite, reflété par le statut sérologique des patients, semble être à l'origine de la présentation clinique de la maladie en limitant notamment la biomasse parasitaire séquestrée au cours de l'accès palustre. L'étude de l'expression des gènes var et des domaines cassettes réalisée dans cette population, en fonction de la présentation clinique, de l'origine ethnique et du statut sérologique des patients, a révélé une surexpression du groupe de gènes var A et B et des motifs protéiques composant les domaines cassettes DC4, DC8 et DC13 dans le paludisme « grave » et « très grave » d'importation au sein de cette population hétérogène de patients. L'étude du phénotype de cytoadhérence et du rosetting, réalisée dans un autre groupe de patients rencontré dans le cadre du paludisme d'importation, a identifié le rosetting comme le phénotype d'adhérence à l'origine de l'accès palustre « très grave ». Le profil d'expression des gènes var et domaines cassettes correspondants à cette population a confirmé les observations antérieures et corrèle le phénotype de rosetting à l'expression des motifs protéiques DBLß3 et DBLa2 de DC4 et DC8 (...)