Synthèse et évaluation biologique d'imidazo[1,2-b]pyridazines et de purines inhibitrices de protéines kinases
Imidazo[1,2-b]pyridazines and purines : synthesis and biological evaluation of protein kinase inhibitors
par N'gompaza Diarra Joannah sous la direction de Galons Hervé
Thèse de doctorat en Pharmacochimie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 24 September 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Dérivés
  • Imidazoles
  • Inhibiteurs
  • Kinases dépendantes des cyclines
  • Purines
  • Synthèse
  • Synthèse -- Inhibiteurs

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Mots clés
Kinases, Kinases dépendantes de cyclines, CK1, Purine 2,6,9-trisubstituées, Imidazo[1,2-b]pyridazine, Réaction de Buchwald-Hartwig, Aminodiol, 6-bromo-3-aminopyridazine
Resumé
Le travail s'est articulé autour de la synthèse et de l'évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases dont essentiellement de kinases dépendantes de cyclines (CDKs). La dérégulation de ces kinases est mise en cause dans l'apparition de nombreuses pathologies prolifératives telles que le cancer ou non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Deux types d'inhibiteurs ont été préparés. La première famille de composés étudiée est la famille des purines, sur laquelle a été introduite des substructures de type aminodiols en position C-2. Ces aminodiols ont été préparés de manière stéréosélective via la réaction de dihydroxylation asymétrique décrite par Sharpless ou à partir de dérivés d'acides aminés. Parmi les inhibiteurs réalisés, plusieurs ont montré une inhibition envers les protéines CDK5, CDK9 et CK1 très supérieure (IC50 de l'ordre de 100 nM) à celle de la (R)-Roscovitine, molécule actuellement en phase clinique II dans plusieurs cancers. Ces inhibitions des cibles enzymatiques s'accompagnent d'un effet antiprolifératif sur plusieurs lignées tumorales. Enfin l'étude d'une des molécules a été complétée par des tests très favorables sur des enzymes de microsomes hépatiques (IC50 > 5 μM). Dans une seconde partie, des imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées. Une synthèse originale conduisant aux imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6,8-trisubstituées a été mise au point. Les produits présentent une inhibition forte envers les protéines kinases telles que CDK5 et CK1 (IC50 < 50 nM). Ils montrent également des propriétés antiprolifératives sur les cellules tumorales SH-SY5Y. Enfin, des imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6-disubstituées se révèlent être des inhibiteurs sélectifs de la protéine CLK1 (IC50 < 100 nM).