Contributions à l'étude de l'échappement des leptospires au système immunitaire : mise en évidence chez la souris de la colonisation rénale chronique à l'aide de leptospires bioluminescents, et rôle de la lipoprotéine LipL21 dans l'échappement du peptidoglycane à la reconnaissance par les récepteurs Nods
Contributions to the study of leptospiral escape from the immune system
par Ratet Gwenn sous la direction de Werts Catherine
Thèse de doctorat en Infectiologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 31 March 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Bioluminescence
  • Leptospiroses
  • Récepteurs de type Toll
  • Résistance aux maladies

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Mots clés
Leptospirose, Immunité innée, Récepteurs TLRs et NLRs, Reins, Bioluminescence, Modèle murin
Resumé
La leptospirose, due aux bactéries Leptospira interrogans ou leptospires, est une zoonose ré-émergente de répartition mondiale et susceptible de se répandre en France en raison du réchauffement climatique. Les rongeurs, en particulier les rats, sont le réservoir asymptomatique des leptospires. Chez l'Homme, l'infection conduit soit à un syndrome pseudo-grippal bénin, soit à la maladie de Weil, qui se traduit par des déficiences hépatiques, rénales et pulmonaires sévères pouvant entraîner la mort. Le laboratoire a montré que les leptospires échappent à la détection par certains récepteurs de l'immunité innée de la famille des Toll-like (TLR). En effet, le lipopolysaccharide (LPS) des leptospires - composant majeur de la membrane externe - est atypique et n'est pas reconnu par le TLR4 humain, contrairement au LPS de la plupart des bactéries à Gram négatif. Cependant chez la souris, le LPS des leptospires est reconnu par le TLR4 et permet une élimination de la bactérie. Au cours de cette thèse, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme d'échappement des leptospires à la reconnaissance par les récepteurs de l'immunité innée Nod1 et Nod2, reconnaissant les fragments de dégradation du peptidoglycane bactérien, appelés muropeptides. Nous avons montré que la liaison au PG d'une lipoprotéine, la LipL21, spécifique de la membrane externe des leptospires, bloque la digestion en muropeptides et permet ainsi l'échappement des leptospires à la reconnaissance par les récepteurs Nods. Ceci constitue une nouvelle stratégie bactérienne d'échappement au système immunitaire inné. En effet, jusqu'alors seules des modifications des sucres ou de la chaîne peptidique du peptidoglycane entraînant le blocage de la reconnaissance par les récepteurs Nods avaient été mis en évidence. Par ailleurs, nous avons développé - grâce à la construction d'une souche de leptospires pathogènes bioluminescents - un nouveau modèle d'étude de la leptospirose aiguë et chronique chez la souris, qui à l'instar des rats et contrairement à ce que l'on pensait, est un porteur asymptomatique et chronique des leptospires dans les reins. Ce modèle biphasique de la leptospirose nous a permis de mettre en évidence que les leptospires sont protégés de l'action des antibiotiques lorsqu'ils sont dans les reins, alors qu'ils y sont sensibles lors de la phase aiguë. Ces résultats suggèrent deux mécanismes différents participant à l'échappement des leptospires au système immunitaire de l'hôte : d'une part, la lipoprotéine LipL21 joue un rôle dans le blocage de la reconnaissance du peptidoglycane par les récepteurs Nods et d'autre part, les leptospires échappent aux défenses de l'hôte par la colonisation rénale chez la souris.