Influence d'inhibiteurs tyrosine kinase sur la biologie et la survie de cellules de cancer colorectal
Influence of Inhibitors tyrosine kinases on the biology and survival of colorectal cancer cells
par Mésange Paul sous la direction de Kragh Larsen Annette
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Friday 05 September 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antiangiogéniques
  • Cancer colorectal
  • Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires
  • Inhibiteurs des tyrosine kinases
  • Néovascularisation
  • Résistance aux médicaments

Depuis le 1er janvier 2012, les thèses de doctorat soutenues ou préparées à l’Université Paris Descartes sont déposées au format électronique, sous licence Creative Commons.

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr (Version intégrale de la thèse (pdf))
TEL (Version intégrale de la thèse (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
Angiogenèse, Inhibiteurs tyrosine kinases, VEGF
Resumé
Le but des travaux est de caractériser l'influence de la signalisation VEGF, en particulier la signalisation autocrine VEGF, sur la biologie et la sensibilité/résistance aux médicaments anticancéreux de cellules de cancer colorectal. Nous avons souhaité caractériser l'impact de la signalisation autocrine VEGF dans des modèles de CRC avec une résistance naturelle au bevacizumab, un anticorps anti-VEGF. Bien que ce composé soit actif dans le CRC, une sous population de patients ne répondent pas au traitement. Nos résultats montrent une sur régulation de la voie autocrine HIF-VEGF-VEGFR en réponse à une exposition prolongée au bevacizumab dans les cellules bevacizumab résistantes. Si la résistance à cet anticorps est bien établie, d'autres inhibiteur de la voie VEGF restent actifs (comme la petite molécule ciblée nintedanib) et peuvent inhiber la voie mTOR. La signalisation VEGF autocrine joue un rôle dans la survie de cellules de CRC. Chez les sujets résistants au bevacizumab, il serait intéressant d'introduire le nintedanib seul ou en combinaison pour accentuer l'inhibition angiogénique. Une autre combinaison d'agents (anti VEGF(R) et anti EGFR) a montré une efficacité dans des modèles de CRC en préclinique. La combinaison du bevacizumab et d'une petite molécule ciblant EGFR (erlotinib) a montré une plus grande efficacité que le bevacizumab seul dans des modèles de CRC indépendamment du statut KRAS. Le bevacizumab induit une activation de la voie de survie EGFR dans les cellules tumorales et dans les cellules endothéliales associées à la tumeur. Cette activation se trouve diminuée avec l'introduction de l'erlotinib. Les résultats indiquent que la combinaison du bevacizumab et de l'erlotinib sont plus actif en thérapie de maintenance que le bevacizumab seul, même pour les patients mutés KRAS. Ces résultats ont mené à l'étude clinique positive GERCOR phase III DREAM dans le cancer du côlon métastatique.