Vers l'élucidation des mécanismes d'action des molécules utilisées contre l'oedème maculaire
Towards the understanding of the mechanisms of action of the drugs used for macular edema
par Der Nigoghossian Marilyn sous la direction de Béhar-Cohen Francine
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Monday 15 December 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antiangiogéniques
  • Corticoïdes
  • Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires
  • Oedèmes maculaires
  • Pharmacocinétique
  • Rétine -- Maladies
  • Thérapeutique
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Mots clés
Anti-VEGF, Corticostéroïdes, Œdème maculaire, Rétine, Phamacogénomique
Resumé
L'œdème maculaire est une complication majeure de nombreuses pathologies rétiniennes induisant la cécité. Les traitements actuels ne sont pas curatifs. Ce sont des injections intraoculaires de corticostéroïdes et d'anti-VEGF. Les mécanismes d'action de ces médicaments sont mal connus dans l'œil car ces thérapies ont été initialement développées pour des pathologies non-oculaires (tels que l'asthme et les maladies auto-immunes pour les corticostéroïdes et les cancers pour certains anti-VEGF). De plus, les effets bénéfiques de ces molécules sont contrebalancés par des effets secondaires graves (glaucomes et cataractes pour les corticostéroïdes) et la résistance au traitement. Le projet vise à élucider les mécanismes d'action oculaires des corticostéroïdes et anti-VEGF; dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de l'œdème maculaire. Ce travail a porté sur : 1) La compréhension des mécanismes des corticostéroïdes et de leurs récepteurs (le récepteur aux glucocorticoïdes ou GR et le récepteur aux minéralocorticoïdes ou MR) suite à l'injection intravitréene de corticostéroïdes ou d'aldostérone chez le rat. Nous avons ainsi : -1.1. Identifier les protéines partenaires du GR et du MR avant et après traitements par une approche protéomique (immunoprécipitations endogènes suivies d'une analyse par spectrométrie de masse). -1.2. Identification les gènes cibles dont l'expression est modulée par les corticostéroïdes ou l'aldostérone par ARN-sequencing. 2) L'identification des mécanismes d'action des aux anti-VEGFs et leur comparaison avec des molécules de même nature physico-chimique. 3) L'identification des gènes différentiellement exprimés entre la rétine périphérique et la macula (zone d'acuité visuelle susceptible à la formation d'œdèmes) chez le singe (modèle qui possède, comme l'homme, une macula). Ceci afin de comprendre pourquoi la macula est particulièrement sensible. 4) L'analyse et la comparaison de ces différents traitements. Ces études ont permis d'identifier les cofacteurs des récepteurs aux corticostéroïdes, ainsi que la dynamique de leurs interactions avant et après traitement à la corticostérone et à l'aldostérone; ainsi que les gènes dont l'expression est régulée par les corticostéroïdes et les anti-VEGF. L'analyse croisée des données, des analyses bioinformatiques ainsi que l'étude bibliographique des protéines et gènes identifiés nous ont permis d'établir une liste restreinte de cibles potentielles des traitements anti-œdémateux, dans le but final de potentialiser l'effet de ces traitements, trop souvent associés à des effets secondaires qui limitent considérablement leur(s) action(s) bénéfique(s) sur la fonction visuelle dans le traitement de l'œdème maculaire.