Virus de la rage, Protéine de matrice, Phosphoprotéine, Coopération, Réponse immunitaire innée, Approche thérapeutique

La rage est une encéphalite mortelle chez l'homme et l'animal, due à un lyssavirus de la famille des Rhabdoviridae. On estime que cette infection est encore responsable d'environ 60000 décès humains par an. L'objectif de ce travail a consisté à étudier les processus de coopération entre la phosphoprotéine (P) et la protéine de matrice (M) pour échapper aux mécanismes de défense de l'hôte. A partir d'une souche sauvage du virus de la rage isolée en Thailande (Tha), représentative des virus circulants actuellement en Asie, nous avons produit, grâce à un système de génétique inverse, des virus recombinants mutés sur les protéines P et M. Nous avons ainsi confirmé que la protéine P du virus Tha inhibe la voie de signalisation Jak/Stat en interagissant avec la protéine STAT1. Nous avons aussi montré que la protéine M participait à la rétention cytoplasmique de STAT1 et interagissait avec JAK1 pour inhiber sa phosphorylation et son activation. Des expériences in vivo chez la souris nous ont permis d'analyser le pouvoir pathogène et les capacités immunosubversives des protéines P et M pendant l'infection et de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués. Enfin, nous avons aussi cherché à mettre en place une nouvelle prophylaxie post-exposition efficace. Le suivi de souris infectées et traitées par voie intramusulaire ou intracérébrale à différents stades après l'infection nous a permis d'étudier l'efficacité d'un cocktail de deux anticorps monoclonaux humains neutralisants (RCV20 et RCV58) pour un traitement post-exposition, mais aussi pour un traitement pendant la phase symptomatique. L'ensemble de ce travail nous a donc permis de mieux comprendre les mécanismes d'immunosubversion utilisés par les lyssavirus, d'apporter des éléments clés sur leur virulence et de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour répondre aux problématiques des pays en voie de développement.