| Resumé |
Le myélome multiple (MM) est une maladie hématologique caractérisée par la prolifération anormale de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse (MO). Les traitements actuels, qui incluent les inhibiteurs du protéasome et les agents immunomodulateurs, ont amélioré la qualité de la réponse et de la survie des patients. Cependant, ils ne permettent pas de guérir les malades, et certains sous-groupes présentent des rechutes rapides, des chimiorésistances et un faible taux de survie. Des stratégies immuno-thérapeutiques ont été récemment développées pour compléter les traitements anti-tumoraux conventionnels. Dans les hémopathies malignes, l'utilisation d'anticorps bi- et tri-spécifiques a permis des régressions tumorales chez des patients en rechute. Ces molécules reconnaissent des protéines exprimées, d'une part par les cellules tumorales, et, d'autre part, par des cellules immunitaires cytotoxiques du malade. Des essais cliniques réalisés avec des anticorps bispécifiques de type Bispecific T-cell Engagers (BiTEs), reconnaissant l'antigène CD19 à la surface des cellules tumorales et l'antigène CD3 à la surface des lymphocytes T, se sont révélés efficaces, notamment dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B. Une stratégie similaire, ciblant des antigènes présents sur les plasmocytes tumoraux pourrait être adaptée au traitement du MM.Nous avons développé des BiTEs dirigés contre les plasmocytes tumoraux des patients atteints de MM. Ces molécules reconnaissent, d'une part, l'antigène CD38, fortement exprimé à la surface des plasmocytes tumoraux, et, d'autre part, recrutent et activent les lymphocytes T via leurs récepteurs CD3e. Nos résultats montrent que ce BiTE, Bi38-3, est capable de reconnaître spécifiquement les plasmocytes tumoraux. En présence de ce BiTE, les lymphocytes T issus de donneurs sains sont capables de développer une forte activité cytotoxique spécifiquement contre les lignées cellulaires de MM in vitro. D'une façon intéressante, le Bi38-3 ne présente pas d'effet cytotoxique contre les cellules B, T et NK qui expriment de faibles niveaux de CD38 en comparaison des cellules de MM. Enfin, le Bi38-3 est capable de contrôler de manière efficace la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffe de cellules myélomateuses.Ces résultats démontrent que Bi38-3 représente un nouvel agent immuno-thérapeutique anti-myélomateux, qui, utilisé seul ou en association avec les immuno-modulateurs, pourrait améliorer le pronostic des malades réfractaires aux traitements actuellement disponibles. |