Medulloblastome, Signalisation, TGFβ/Activine, Tumeur pédiatrique, Programme photorecepteur, NRL, Greffes orthotopiques

Le médulloblastome (MB) est une tumeur pédiatrique hautement invasive du cervelet. Même si le taux de guérison a été amélioré, 25 à 30% des patients sont incurables et ne survivent pas. Des analyses transcriptomiques ont permis de définir 4 groupes de MB. Le groupe 3, retrouvé chez 25-30% des patients, est métastasique et très problématique d'un point de vue clinique. Il représente 2/3 des patients incurables. Il est donc urgent d'identifier des événements oncogéniques participant à sa carcinogenèse et de générer des modèles précliniques de ce groupe afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques plus ciblées.Mon travail de thèse s'est réparti autour de deux axes. Le premier et principal axe de ma recherche se basait sur une analyse génomique récente qui a montré que des récepteurs de la voie de signalisation TGFβ/Activine sont amplifiés dans les MB de groupe 3. Etant donné le rôle oncogénique qu'exerce cette voie de signalisation dans divers cancers, mon travail de thèse a été de déterminer si la voie TGFβ/Activine participe à la carcinogenèse de ce groupe de MB. J'ai montré qu'un sous ensemble de MB de group 3, récapitulant probablement les patients appartenant au sous-type 3-α caractérisé par Cavalli et al. (2017), présente une boucle autocrine impliquant le ligand ActivinB et conduisant à une activation élevée de la voie. L'inhibition de cette signalisation in vitro diminue la croissance cellulaire et, ainsi, augmente in vivo la survie de souris greffées orthotopiquement dans le cervelet. Ces travaux permettent d'établir que l'Activine B joue un rôle clé dans les MB de type 3-α en activant la voie par un mécanisme d'autocrinie. L'Activine B pourrait constituer une cible thérapeutique pour ces patients incurables et la phosphorylation de son médiateur intracellulaire Smad2 pourrait être utilisée comme biomarqueur des patients éligibles à un tel traitement.Le second axe de ma recherche, que j'ai réalisé dans le cadre du projet de thèse d'une étudiante de l'équipe, consistait à démontrer qu'un programme photorécepteur spécifiquement retrouvé exprimé dans les MB de groupe 3 joue un rôle essentiel dans la progression tumorale et ce, par l'intermédiaire de deux facteurs de transcription, CRX et NRL. L'expression de ces facteurs est normalement restreinte à la rétine. Nous avons démontré leur importance dans le processus oncogénique en identifiant notamment Bcl-xl comme gène cible direct de NRL, qui peut lui aussi constituer une nouvelle piste pour le développement de thérapies ciblées.Pour conclure, l'ensemble de mon travail a participé de manière significative à mieux caractériser les MB de group 3 et permettra ainsi le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des patients atteints de MB