Impact de la signalisation constitutive du récepteur de la prolactine sur la physiopathologie mammaire
Impact of the constitutive signaling of the prolactin receptor on mammary pathophysiology
par Cherifi Ibtissem sous la direction de Goffin Vincent
Thèse de doctorat en Physiopathologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Wednesday 26 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Phénotype
  • Prolactine
  • Sein -- Cancer

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Mots clés
Physiopathologie
Resumé
Le lien entre la prolactine (PRL) et la tumorigenèse mammaire est soutenu par de nombreux arguments expérimentaux, cliniques et épidémiologiques. Cependant, aucune mutation des gènes de la PRL ou de son récepteur (PRLR) n'a jamais été identifiée dans le contexte du cancer du sein. En 2008, notre Laboratoire a identifié le premier polymorphisme gain-de-fonction du PRLR chez des patients présentant une forme rare de tumeur mammaire bénigne (polyadénomatose mammaire). En effet, la seule substitution de l'isoleucine 146 par une leucine dans le domaine extracellulaire du PRLR lui confère une activité de signalisation basale plus élevée que le PRLR sauvage. Dans le cadre de ma thèse, nous avons essayé de déterminer expérimentalement quelles pouvaient être les conséquences de l'expression d'un PRLR constitutivement activé dans une cellule mammaire saine ou tumorale. Pour ce faire, nous avons utilisé deux approches complémentaires. D'une part, nous avons généré deux modèles de souris knock-in ayant intégré une seule copie du PRLR humain, muté (I146L) ou sauvage (en contrôle). Nous avons ensuite analysé les phénotypes mammaires de ces souris à différents âges. Nous n'avons observé aucun développement tumoral, indiquant que le PRLR-I146L n'est pas un oncogène. Néanmoins, les glandes mammaires des souris âgées présentent certaines anomalies histologiques suggérant une interférence possible du PRLR muté avec la différenciation mammaire. L'analyse des ces phénotypes doit être poursuivie pour en déterminer l'ampleur exacte et les mécanismes potentiels. D'autre part, nous avons réalisé une étude in vitro en utilisant des cellules tumorales mammaires humaines. Une étude parallèle au Laboratoire ayant permis de montrer que la substitution I146D conduisait à une activité constitutive plus forte que le polymorphisme naturel I146L, nous avons généré des clones stables de deux lignées tumorales mammaires humaines exprimant le PRLR-I146D. Malgré une signalisation constitutive démontrée, l'expression de ce PRLR muté ne procure aucun avantage sélectif aux cellules tumorales en termes de prolifération, ni ne modifie leur phénotype histologique (Zhang, Cherifi et al, en révision). En conclusion, notre travail a permis de montrer que la seule expression d'un variant gain-de-fonction du PRLR est insuffisante pour transformer une cellule mammaire saine, ou pour favoriser la prolifération de cellules mammaires tumorales.