Modulation du métabolisme du cholestérol dans un modèle murin de Tauopathie : évaluation de la cholestérol 24-hydroxylase comme cible thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer
Cholesterol metabolism modulation in a Tau mouse model : evaluation of the cholesterol 24-hydroxylase as a therapeutic target for Alzheimer's disease
par Marie-Anne BURLOT sous la direction de Nathalie CARTIER
Thèse de doctorat en Neurosciences
ED 157 Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le mercredi 08 octobre 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Alzheimer, Maladie d'
  • Cholestérol -- Métabolisme
  • Protéine tau

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Mots clés
CYP46A1, Cholestérol 24-hydroxylase, Cholestérol, Alzheimer, Maladie d'Alzheimer, Tau, THY-Tau22, Mémoire
Resumé
La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par une perte mnésique progressive et au plan neuropathologique par le dépôt extracellulaire de plaques amyloïdes, résultant de l'agrégation de peptides amyloïdes (Aβ), et par l'apparition d'une dégénérescence neurofibrillaire (DNF) constituée d'agrégats intraneuronaux de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées. L'évolution des déficits cognitifs des patients est particulièrement corrélée à la progression spatio-temporelle de la DNF. A l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement curatif de la maladie. Le cholestérol joue un rôle central dans la physiopathologie de la MA. En particulier, l'allèle ε4 du gène de l'apolipoprotéine E, transporteur cérébral essentiel du cholestérol, est le principal facteur de risque génétique des formes sporadiques de la MA. De nombreuses études in vitro montrent qu'une surcharge en cholestérol induit la production d'Aβ pathogènes et qu'inversement, une déplétion en cholestérol entraîne une diminution de la voie amyloïde. Le cholestérol ne peut pas passer librement la barrière hémato-encéphalique (BHE). Le cholestérol cérébral est exclusivement synthétisé in situ. Le cholestérol cérébral en excès doit être exporté dans la circulation sanguine pour être métabolisé. Pour franchir la BHE, sa conversion en 24(S)-hydroxycholestérol est nécessaire, étape contrôlée par la cholestérol 24-hydroxylase (CYP46A1). Deux précédents travaux de thèse effectués dans le laboratoire ont permis de mettre en évidence des connexions étroites entre le métabolisme du cholestérol et la MA in vivo. La surexpression intracérébrale de CYP46A1 dans un modèle murin amyloïde à l'aide d'un vecteur viral adéno-associé (AAV) a conduit à la diminution de la production d'Aβ, des plaques amyloïdes et à l'amélioration des performances mnésiques des animaux. A l'inverse, l'inhibition de l'expression de CYP46A1 dans l'hippocampe de souris sauvages induit la production d'Aβ, la phosphorylation de Tau et des défauts mnésiques chez la souris. L'objectif de mon travail de doctorat a été de déterminer s'il existait un lien direct entre CYP46A1 et la pathologie Tau et si la modulation du métabolisme du cholestérol pourrait avoir un effet bénéfique sur la pathologie Tau associée à la MA. Pour répondre à ces questions, le modèle murin THY-Tau22, qui développe une pathologie Tau de type Alzheimer, a été utilisé. Cette pathologie, essentiellement hippocampique, est évolutive et associée à des déficits mnésiques. Dans l'hippocampe des souris THY-Tau22, le cholestérol libre total n'est pas modifié, alors que l'expression protéique de CYP46A1 est diminuée, et en conséquence le contenu en 24(S)-hydroxycholestérol. L'expression protéique de CYP46A1 dans l'hippocampe est également réduite dans un autre modèle murin de pathologie Tau, le modèle THY-Tau30. Ainsi, la pathologie Tau semble être à l'origine de la diminution de l'expression protéique de CYP46A1. Afin de déterminer si la surexpression de CYP46A1 chez la souris THY-Tau22 pouvait améliorer son phénotype biochimique, neuropathologique et clinique, un vecteur AAV codant pour CYP46A1 a été injecté dans l'hippocampe de souris THY-Tau22 âgées de trois mois et demi. Deux mois et demi après injection, la surexpression de CYP46A1 chez les souris THY-Tau22 induit une restauration de la concentration hippocampique en 24(S)-hydroxycholestérol et une augmentation de l'expression des gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol, et plus particulièrement dans la voie du mévalonate. Deux mois et demi et cinq mois et demi post-injection, la surexpression de CYP46A1 entraîne une restauration complète des performances mnésiques des animaux qui s'accompagne d'un rétablissement de la dépression à long terme, de la longueur des dendrites secondaires, de la densité synaptique et de l'expression des gènes d'activité précoce dans l'hippocampe. (...)