Peptide P7, Inhibiteur de fusion, Gp41, Anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs), Épitope conformationnel, Six helix bundle (6-HB), Activité cross-clade, Microbicide, Réponse immunitaire IgA

Contexte : De nombreuses études visent à améliorer les peptides inhibiteurs de fusion anti-VIH-1, en développant de nouveaux peptides capables de perturber les changements conformationnels de la protéine gp41 essentiels dans le processus d'infection. Ces travaux tentent de surmonter les limites de T20 l'unique inhibiteur de fusion approuvé cliniquement, en se basant sur des épitopes d'anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) spécifiques de la gp41 ou en optimisant les propriétés de peptides déjà existants par ajout de groupements divers. L'équipe a identifié un épitope conformationnel, ciblé par un IgA provenant d'individus hautement exposés au VIH-1 mais séronégatifs (HESN), avec des propriétés antivirales contre plusieurs clades viraux. Cet épitope, situé sur les hélices C et N de la gp41 dans sa conformation en six helix bundle (6-HB), a servi de modèle pour la conception d'un peptide appelé P7. P7 recouvre en partie, sur la C-hélice de gp41, des épitopes reconnus par des bNAbs et la région C-terminale de T20. De façon inattendue, P7 s'est révélé être aussi un inhibiteur de l'infection par le VIH-1. Hypothèse : P7 pourrait être un peptide novateur ayant des propriétés antivirales en inhibant l'infection par le VIH-1. Objectifs : Lors de ces études nous avons cherché à (i) Caractériser l'interaction de P7 avec l'enveloppe du VIH-1; (ii) Évaluer les propriétés antivirales cross-clades de P7; (iii) Caractériser l'interaction de P7 avec l'étape de fusion virus-cellule cible comme potentiel mécanisme d'action au niveau moléculaire. Réalisations : Les travaux de recherche effectués montrent que : (i) P7 se lie l'enveloppe virale y compris exprimée sur la surface du virion comme montré par ELISA et aux cellules infectées comme quantifié par cytométrie en flux. De plus, P7 se lie spécifiquement à la sous-unité gp41 uniquement, pas à la sous unité gp120 de l'enveloppe virale; (ii) la liaison de P7 a l'enveloppe virale, mesurée par résonnance plasmonique de surface, a une affinité élevée comparable à celle des anticorps neutralisants à large spectre ; (iii) P7 interfère avec complexe 6-HB et inhibe sa formation. Ce complexe est essentiel pour la fusion du virus avec la membrane de la cellule hôte et son inhibition représente une stratégie clé dans le blocage de l'infection virale ; (iv) P7 et P7 lipidé neutralisent in vitro une variété de souches virales (activité cross-clade), atteignant des IC80, y compris contre un virus résistant à T20, un défi majeur pour les thérapies antivirales actuelles. Perspectives : L'ensemble des résultats obtenus par la caractérisation in vitro en détail de P7 apporte des données solides pour une évaluation ultérieure in vivo en vue d'une utilisation potentielle comme microbicide au niveau des sites génitaux. Par son application répétée, le P7 pourrait non seulement bloquer l'arrivée du VIH-1, mais aussi induire une réponse immunitaire IgA protectrice comme celles des HESN, renforçant localement le microbicide. Cette approche basée sur un double potentiel de ce peptide antiviral (comme T20) et immunogène représente une stratégie antivirale nouvelle et ouvre la perspective des méthodes innovantes contre l'infection par le VIH-1.