Synthèse totale, Produits naturels, Incednine, Macrocyclisation, Suzuki intramoléculaire, Couplage de Negishi

L'incednine, isolée pour la première fois en 2008 à partir du bouillon de culture de Streptomyces ML694-90F3 par le groupe d'Imoto, présente une activité biologique remarquable. Elle rétablit les mécanismes d'apoptose dans des cellules cancéreuses devenues résistantes à ce processus biologique. Sa structure comprend un macrolactame fortement tendu, nommé incedname, constitué de 23 carbones et comportant trois centres stéréogènes, ainsi que deux groupements pentaène et tétraène conjugués. Ce macrolactame est relié à un diaminosaccharide par une liaison glycosidique β. Bien que cette molécule ait fait l'objet de nombreuses études synthétiques, aucune synthèse totale n'a encore été réalisée. Les deux approches publiées pour la synthèse de l'incedname rencontrent un défi majeur : la macrocyclisation. En effet, les tentatives de cyclisation, par métathèse cyclisante et par macrolactamisation, ont abouti à de faibles rendements (17 % et 27 %, respectivement). En nous appuyant sur des calculs DFT, nous avons entrepris de développer une synthèse unifiée de l'incedname, afin de pouvoir accéder à d'autres molécules de la même famille, telles que le silvalactame et les sipanmycines A et B, dont le macrolactame présente des variations structurales au niveau du carbone C2. Différentes stratégies de synthèse ont été explorées, mais la rétrosynthèse retenue repose sur le découpage de l'incedname en trois fragments, A, B et C, qui seront assemblés par une réaction de HWE, suivie de la formation d'une liaison amide, puis d'une cyclisation intramoléculaire par couplage de Suzuki. Le fragment B C7-C15 est obtenu à partir de réactions clés, telles que l'époxydation de Sharpless et une époxydation diastéréosélective catalysée au vanadium, introduisant les centres stéréogènes en C10 et C11. Ces étapes sont suivies d'une métathèse croisée pour incorporer une fonction acétate allylique, ainsi que d'un couplage de Negishi et d'une hydrosilylation pour former le diène Z/E en C12-C15. La synthèse du fragment C C1-C6 repose sur un couplage clé de Negishi entre un bromure de vinyle et un phosphonate de méthyle, avec un assemblage réussi des deux fragments via une réaction de HWE. Les différentes tentatives pour obtenir le fragment A C16-C23 sont également présentées.