FLT3LG, FLT3L, FLT3, Hématopoïèse, Cellules dendritiques humaines, Cellules B, Cellules NK, Papillomavirus, Immunodéficience primaire

Le facteur de croissance hématopoïétique Fms-like tyrosine kinase three ligand (FLT3L) , encodé par FLT3LG , découvert chez la souris et l'homme respectivement en 1993 et 1994, opère via son récepteur FLT3. FLT3L est exprimé par de nombreuses cellules, avec les niveaux les plus élevés détectés dans les cellules stromales de la moelle osseuse et les lymphocytes T. FLT3L est une molécule transmembranaire qui peut agir comme une cytokine soluble après sa libération protéolytique. Le FLT3L soluble se lie au FLT3 pour former des homodimères et transduire son signal, induisant la prolifération des précurseurs hématopoïétiques précoces. Chez la souris, le knockout de Flt3lg est associé à une diminution des leucocytes dans le sang et la rate, une diminution des cellules tueuses naturelles (NK) spléniques, une diminution des lymphocytes B spléniques et une absence quasi complète de cellules dendritiques (DC) dans les tissus lymphoïdes et non lymphoïdes. Les rôles essentiels et redondants du FLT3L humain restent flous, car aucun déficit génétique de ce ligand ou de son récepteur n'a été décrit chez l'homme. Nous décrivons ici un déficit humain en FLT3L (chez trois adultes d'une fratrie), un nouveau déficit immunitaire héréditaire (DIH) entraînant un large phénotype infectieux. Les patients ont des antécédents d'infections récurrentes variées, y compris des verrues cutanées sévères. Les patients sont porteurs d'un variant homozygote perte de fonction de FLT3LG (c.343delC (p.Ser118Alafs23). La moelle osseuse (MO) des patients était hypoplasique, avec de faibles niveaux de progéniteurs hématopoïétiques, en particulier les précurseurs myéloïdes et de lymphocytes B. Le nombre de lymphocytes B, de monocytes et de DC était faible dans le sang des patients, tandis que les autres sous-populations sanguines, y compris les cellules NK, n'étaient pas affectées ou seulement modérément. Les patients avaient un nombre normal de cellules de Langerhans (LC) et de macrophages dermiques dans la peau, mais pas de DC dermiques. Le déficit humain en FLT3L entraîne un nombre normal ou quasi normal de plaquettes, de globules rouges, de neutrophiles et de lymphocytes, avec une différenciation normale des lymphocytes T et quasi normale des cellules NK, mais avec un déficit majeur en lymphocytes B et en monocytes et une absence quasi totale de DC. Les principales différences entre les patients et le modèle murin comprenaient une monocytopénie profonde et des niveaux de cellules NK quasi normaux chez les patients. Dans l'ensemble, nos résultats montrent que le FLT3L joue un rôle crucial dans l'hématopoïèse humaine, avec des différences marquées entre les patients déficients en FLT3L et les souris flt3lg-/-, et une surprenante viabilité jusqu'à l'âge adulte, compte tenu des multiples et profondes cytopénies, y compris l'absence quasi totale de DC. Nos données suggèrent également que, parmi les cellules présentatrices d'antigènes de la peau, les DC dermiques jouent un rôle non redondant dans le contrôle de l'infection par le HPV.