Anévrisme, ADAMTS(L), Matrice extracellulaire, Fibres élastiques, TGFb, FBN1, FBN2

Un anévrisme de l'aorte thoracique (ATA) est une dilatation focale permanente de l'aorte thoracique touchant 5,3 personnes sur 100 000 par an. L'ATA est asymptomatique jusqu'à ce qu'il évolue vers une dissection ou une rupture de la paroi aortique. 20 % des cas d'ATA sont dus à des causes génétiques (HTAA). Parmi les HTAA, seuls 30 % des cas ont une base moléculaire établie. Les gènes impliqués sont des gènes codant pour des protéines de la contractilité des cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC), la régulation de la voie de signalisation TGFb et la structure de la matrice extracellulaire (ECM). Nous avons récemment identifié un nouveau gène, ADAMTS6, impliqué dans l'HTAA. La protéine apparentée, ADAMTS6, est un membre de la matrice extracellulaire de la famille ADAMTS(L). 4 variants pathogènes hétérozygotes ont été trouvés chez des patients caractérisés par un HTAA, un problème de septation, des anomalies musculo-squelettiques et un trouble du développement neurologique. Les variants sont situés dans le prodomaine (p.Ala147Thr), le domaine catalytique (p.Asp319Asn) et ancilaire (p.Ile810Leu, p.Leu814Arg) de cette protéine. Deux des variants pathogènes étaient de novo. Pour valider le gène candidat ADAMTS6, nous avons réalisé des études fonctionnelles en utilisant une biopsie de peau de patient pour l'un des variants (p.Leu814Arg) et une mutagénèse dirigée avec des plasmides codant pour ADAMTS6 pour tous les variants. Le variant p.Ala147Thr entraîne une perte de sécrétion du mutant ADAMTS6. De plus, nous avons montré que les « variants du domaine ancilaire » entraînaient l'accumulation de FBN1 et FBN2 dans la matrice extracellulaire des fibroblastes. Le variant p.Leu814Arg était également associé à une voie de signalisation TGFb suractivée. De plus, ce variant affecte le mécanosensing des fibroblastes en réduisant la voie de signalisation Hippo. En 2021, nous avons identifié des variants pathogènes dans THSD4 liés à une prédisposition à l'HTAA. THSD4 code la protéine ADAMTSL6, qui joue un rôle important dans la matrice extracellulaire en favorisant l'assemblage de FBN1 (Ko Tsutsui et al. 2010). Il s'agit du premier ADAMTS(L) associé à l'HTAA (Elbitar et al. 2021). Néanmoins, on ne connaît pratiquement aucune information sur les premières étapes de la formation/progression de l'anévrisme dans ce contexte et sur le rôle exact d'ADAMTSL6 dans l'HTAA. Pour élucider cela, nous étudions des souris Thsd4+/- d'âges différents (3, 6 et 8 mois) mâles et femelles. Nous avons réalisé une analyse histologique de l'aorte thoracique à différents âges et comparé les souris Thsd4+/- et Thsd4+/+. Nous avons observé un phénotype TAA prononcé chez les souris hétérozygotes par rapport aux souris de type sauvage. Une tendance à la formation d'anévrismes en fonction de l'âge a également été observée, présentant chez les souris Thsd4+/- de 8 mois des caractéristiques TAA significatives, telles que des cassures de fibres élastiques et une accumulation de glycosaminoglycanes. Néanmoins, les souris hétérozygotes de 3 mois présentaient également une accumulation significative de glycosaminoglycanes, malgré leur âge prématuré. Il est tentant de penser que la dysrégulation des glycosaminoglycanes semble être un point de départ pour la formation d'anévrismes de l'aorte thoracique chez les souris Thds4+/-. Avec ces études, d'une part, nous validons ADAMTS6 comme gène responsable d'un nouveau syndrome incluant l'HTAA ; d'autre part, nous avons élucidé un point de départ possible pour la formation d'HTAA chez les souris Thsd4+/-. Dans l'ensemble, ces études renforceront le rôle important de la famille ADAMTS(L) dans les anévrismes. L'objectif ultime est de nous permettre de développer des approches préventives pour stopper la progression de la maladie et prévenir des conséquences potentiellement mortelles.