| Resumé |
La cardiopathie carcinoïde (Carcinoid Heart Disease, CAHD) est un tournant évolutif dans l'histoire naturelle des tumeurs neuroendocrines (TNE) avec métastases hépatiques. Elle est associée à des insuffisances tricuspides (IT) ou pulmonaires sévères. Les objectifs de cette thèse étaient doubles : d'une part, identifier sur le plan clinique des déterminants de la progression de CAHD et, d'autre part, découvrir des marqueurs précoces de mauvais pronostique dans cette pathologie. Sur le plan fondamental, l'objectif était de concevoir un modèle murin de CAHD, tout en validant l'utilisation de la Microscopie Episcopique à Haute Résolution (HREM) comme méthode d'évaluation des remaniements structurels liés à cette pathologie, chez la souris. Nos résultats principaux sont : 1- Dans notre cohorte de 43 patients présentant une CAHD sévère avec des métastases hépatiques de TNE de l'intestin grêle, nous avons constaté que 79 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque droite. La présence de cette insuffisance cardiaque droite, ainsi que d'une dilatation ventriculaire droite supérieure à 120 ml/m2 évaluée par IRM, sont tous deux des indicateurs pronostiques de mortalité. Le taux de mortalité à 30 jours était élevé (19%) chez les patients opérés. 2- Dans une cohorte multicentrique de patients porteurs d'IT significative, le volume télédiastolique du ventricule droit indexé (VTD-Vdi) supérieur à 119 ml/m² mesuré en IRM cardiaques s'est avéré être un indicateur indépendant de mortalité. 3- Le remplacement pulmonaire percutané grâce à la prothèse Sapien 3 semble être une option sûre et efficace pour le traitement des maladies pulmonaires sévères des cardiopathies carcinoïdes. 4- Dans une analyse systématique de la littérature nous avons mis en évidence qu'une prise en charge invasive, par intervention percutanée ou chirurgicale, est associée à des taux de survie à un an supérieurs à ceux de la prise en charge médicale chez des patients porteurs d'IT significative. La chirurgie semble être associée à une mortalité à long terme la plus faible chez des patients sélectionnés, probablement en raison de leur jeune âge. 5- Sur le plan expérimental, nous avons développé un nouveau modèle de CAHD en implantant dans le foie de souris des cellules tumorales B16F0 exprimant l'enzyme TPH1, limitante dans la production de sérotonine à partir du tryptophane. Cette approche assure que la sérotonine produite par les cellules tumorales atteint les cavités cardiaques droites, reproduisant ainsi la condition physiopathologique humaine de TNE compliquée de métastases hépatiques. Nos premières découvertes ont révélé une corrélation entre l'épaississement et le remodelage des valves tricuspides et les niveaux de sérotonine dans le ventricule droit. De plus, une dilatation ventriculaire droite, reproduisant le phénotype cardiaque de la CAHD chez l'homme, n'a été observée que chez les souris TPH1. Conclusion : Cette thèse souligne les défis complexes que pose la prise en charge de lacardiopathie carcinoïde et met en évidence la nécessité de poursuivre les recherches pour affiner les approches thérapeutiques et découvrir des marqueurs pronostiques. |