Infections urinaires, Immunité des muqueuses, Différences sexuelles, Hormones sexuelles, Structure de la vessie, Vessie sur puce, Model 3D

Les infections urinaires (IU) sont très fréquentes et présentent une disparité d'incidence sexuelle prononcée (50% des femmes, 5% des hommes). De plus, les hommes sont plus à risque pour les IU chroniques tandis que les femmes font face à des IU récurrentes, ce qui suggère que l'immunité aux IU est également biaisée. Reflétant les observations chez l'humain, notre équipe a décrit que les souris femelles résolvent leur infection, tandis que les souris mâles et les souris femelles traitées à la testostérone développent une IU chronique avec une immunité innée gravement diminuée. Cela suggère que l'exposition à court terme à la testostérone est suffisante pour altérer l'immunité aux IU. Mon premier objectif est de mieux comprendre la relation entre les hormones sexuelles et l'immunité aux IU. J'utilise des analyses intégratives pour mieux comprendre les différences immunitaires liées au sexe biologique, à l'âge, aux taux d'hormones stéroïdiennes et aux antécédents d'IU dans une cohorte de 1000 donneurs humains en bonne santé âgés de 20 à 69 ans. Cette analyse intère des données transcriptomiques et protéomiques provenant de conditions contrôle ou de stimulation qui sont pertinentes pour les IU. Nous observons que la plupart des hormones stéroïdiennes présentent des comportements spécifiques au sexe et à l'âge et que certaines sont associés à l'incidence des IU. Nous observons également de nombreuses associations, spécifiques au sexe biologique ou non, entre les niveaux de stéroïdes et les habitudes de vie ou les taux de protéines plasmatiques. Les dernières analyses comprennent des jeux de données supplémentaires recueillis auprès des mêmes donneurs 10 ans après la première collecte afin de tester l'impact de l'âge sur les phénotypes observés. Le deuxième objectif de mon projet est de disséquer les mécanismes d'interactions hôte-pathogène et de l'immunité aux IU, en se concentrant sur l'impact des hormones sexuelles dans les premières heures suivant l'infection. Pour cela, j'ai développé un modèle 3D humain de vessie-sur-puce tolérant à l'urine qui récapitule des aspect clés de la physiologie de la vessie humaine tels que la présence d'un urothélium pluristratifié. Ce modèle est ensuite infecté sous faible flux et avec des bactéries UTI89 fluorescentes qui sont capables d'infecter les cellules de l'urothélium en quelques heures. Grâce à ce modèle nous pouvons ensuite tester différentes conditions de traitements hormonaux et d'inclusion de monocytes issus de donneurs males ou femelles afin de mieux comprendre comment les hormones sexuelles affectent l'immunité aux IU. Ce modèle constitue une nouvelle plateforme pour étudier les mécanismes de la physiopathologie des IU. Nous espérons que le modèle ouvrira la voie à davantage de recherches sans expérimentation animale dans la communauté de la recherche sur la vessie et les IU. En conclusion, le projet a pour objectif de mettre en évidence de nouvelles cibles responsables des différences entre les sexes dans les IU tout en apportant de nouvelles connaissances pour mieux traiter les patients.