Coagulation, Protéase nexine 1, Vésicules extracellulaires, Saignement post-procédural, Biopsie hépatique, Plaquettes, Thromboélastométrie rotationnelle, Test de génération de thrombine

La cirrhose est une maladie chronique du foie associée à des perturbations complexes de l'hémostase. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter des saignements, notamment après des gestes invasifs, qui sont associés à une morbi-mortalité élevée. Une meilleure compréhension de l'hémostase complexe des patients atteints de cirrhose et une meilleure prédiction des saignements post-procéduraux sont donc nécessaires pour améliorer la prise en charge de ces patients. L'objectif de mon travail était : (a) d'étudier deux acteurs de l'hémostase, la protéase nexine 1 (PN-1) et les vésicules extracellulaires (VE), dont le rôle dans l'équilibre hémostatique des patients atteints de cirrhose est inconnu ; (b) affiner la prédiction des hémorragies post-procédures invasives. Premièrement, j'ai mesuré par ELISA la concentration plasmatique de PN1 dans une cohorte prospective de patients atteints de cirrhose, tous stades confondus, chez qui les données cliniques, biologiques, hémodynamiques et radiologiques étaient disponibles ainsi que la survie à un an (« cohorte suivi»), et dans une cohorte prospective de patients atteints de cirrhose tous stades confondus qui ont eu un une biopsie hépatique (« cohorte PBH »). Dans la « cohorte suivi », la concentration de PN-1 était plus élevée dans le plasma des patients atteints de cirrhose comparée aux témoins sains et augmentait avec la gravité de la cirrhose. Les patients dont la concentration de PN-1 était supérieure au seuil défini par l'indice de Youden pour diagnostiquer le décès à un an avaient une incidence cumulée de décès à 1 an supérieure aux patients dont la concentration de PN1 était inférieure à ce seuil. Dans la « cohorte PBH », la concentration de PN-1 n'était pas associée à la survenue de saignements post-PBH. Une thromboélastométrie rotationnelle a été réalisée dans du plasma riche en plaquettes de patients atteints de cirrhose décompensée stable Child Pugh B/C, en présence ou non d'un anticorps bloquant la PN-1. Les résultats montraient que l'inhibition de la PN-1 induisaient une fibrinolyse plus précoce. Deuxièmement, j'ai regardé l'impact des VE sur la coagulation en réalisant des tests de génération de thrombine sur du plasma avec VE et sans VE (retirées par ultracentrifugation), provenant de patients atteints de cirrhose (tous stades de sévérité). J'ai constaté que le retrait des VE du plasma de patients atteints de cirrhose avait peu d'impact sur la génération de thrombine alors que l'impact était fort avec le plasma de témoins sains, suggérant que leur rôle était moindre dans la coagulation dans la cirrhose. Troisièmement, afin d'améliorer la prédiction des saignements post-procéduraux, j'ai (i) étudié l'intérêt d'un bilan d'hémostase exhaustif chez 302 patients atteints de cirrhose et j'ai constaté que celui-ci n'améliorait pas la prédiction des saignements ; (ii) interrogé 52 experts internationaux sur le risque de saignement associé aux procédures invasives. Les résultats ont permis d'établir un consensus pour 52 procédures invasives, 17 étant classées à haut risque de saignement et 35 à bas risque et également de définir des seuils de tests d'hémostase (plaquettes, INR, TCA, fibrinogène) permettant de réaliser une procédure invasive en toute sécurité. En conclusion, mes résultats montrent que, par rapport aux individus sains, l'hémostase des malades atteints de cirrhose est caractérisée par (a) une augmentation de la concentration circulante de PN-1 ; (b) un rôle de PN-1 dans la fibrinolyse puisqu'elle inhibe une fibrinolyse excessive ; (c) une perte du rôle des VEs dans la génération de thrombine. D'un point de vue pratique, ni les tests d'hémostase globaux ni la concentration circulante de PN-1 ne permettent de prédire la survenue de saignement post-PBH. Le consensus d'expert que j'ai obtenu permet de classer les procédures invasives pour affiner les futures études et guider la prise de décision clinique.