Élément cis-régulateur immunitaire, Évolution, Élément transposable spécifique aux primates, Alu, TFBS, Biologie computationnelle

La réponse immunitaire inflammatoire est essentielle à la survie, car elle assure la défense contre une large gamme de pathogènes et de menaces environnementales. Cependant, elle est également impliquée dans presque toutes les maladies modernes, ce qui présente un paradoxe dont la base génétique est ancrée dans l'histoire d'adaptation humaine. D'un point de vue génomique, les enhancers transcriptionnels fournissent le fondement de cette capacité en abritant des mutations adaptatives. Bien que les connaissances sur l'histoire évolutive de la lignée humaine soient précieuses, des événements génétiques plus anciens partagés avec nos ancêtres primates peuvent jouer un rôle crucial dans la formation de la réponse inflammatoire actuelle. Parmi les forces les plus significatives qui dirigent l'évolution des enhancers figurent les éléments transposables. Au cours de l'évolution des primates, les éléments transposables spécifiques aux primates (pTEs) ont contribué à l'expansion des enhancers et des sites de liaison des facteurs de transcription (TFBS). Cependant, leur contribution aux enhancers humains qui régulent l'inflammation reste incertaine. Cette thèse vise à développer un cadre computationnel permettant d'étudier de manière systématique l'histoire de la relation entre les pTEs et les enhancers des cellules immunitaires humaines. Ce cadre s'appuie sur les méthodologies de la biologie computationnelle et de la génétique des populations humaines pour intégrer et analyser divers ensembles de données publiques à grande échelle. Ici, l'histoire évolutive des enhancers des cellules immunitaires humaines, y compris ceux liés aux pathologies inflammatoires, a été retracée depuis la divergence entre les humains et les macaques. L'analyse s'est spécifiquement concentrée sur (i) la divergence des séquences, (ii) l'acquisition des pTEs et (iii) l'évolution des sites de liaison des TFBS pro-inflammatoires. Cette approche permet d'identifier les régions ayant évolué sous une faible contrainte génétique et qui ont potentiellement participé à l'adaptation de la réponse inflammatoire chez les primates. Les pTEs ont introduit de nombreux TFBS liés à l'inflammation, augmentant ainsi la capacité de ces régions à lier les facteurs de transcription correspondants in vivo. Tout au long de l'évolution des grands singes, les pTEs ont contribué de plus en plus à l'insertion de motifs NF-kB et IRF supplémentaires, qui ont montré une plus grande propension de liaison in vivo. Les motifs NF-kB1 et IRF1 dérivés des pTEs montrent des signes d'adaptation des primates à la réponse inflammatoire, évoluant vers une affinité de liaison prédite plus élevée dans les enhancers. La thèse souligne le rôle crucial des transposons Alu dans la fourniture de motifs NF-kB tout au long de l'évolution des primates. Elle identifie également les Alu comme des cibles privilégiées de la sélection positive chez les populations humaines modernes, comparés à d'autres pTEs. Ce travail apporte des preuves empiriques du rôle crucial que les pTEs autrefois parasitaires ont joué dans l'adaptation évolutive de la réponse inflammatoire chez les primates - un héritage qui continue chez l'humanité moderne. Nous proposons un concept de co-option évolutive des éléments Alu, qui s'est produite progressivement et apparemment par hasard, guidée par la loi des grands nombres. Au fil du temps, les éléments Alu sont devenus de plus en plus fonctionnels, avec des TFBS pro-inflammatoires intégrés aux Alu facilitant une adaptation rapide aux changements environnementaux. En ce sens, les éléments Alu ne documentent pas seulement les stratégies de survie de nos ancêtres primates, mais représentent également un vaste réservoir génétique pour la résilience future, assurant potentiellement la capacité d'adaptation continue de l'espèce humaine.