Œstradiol, Folliculogenèse, Fertilité, SOPK, Cellules de la granulosa humaines, Liquide folliculaire, Récepteurs des œstrogènes, Isoformes, Signalisation œstrogénique, Croissance cellulaire

L'oelig;stradiol (E2) joue un rôle essentiel dans la fertilité, en participant à la croissance folliculaire et à la sélection d'un follicule dominant. Chez la femme, il existe des troubles de la folliculogenèse responsables d'hypofertilité, donnant lieu au syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Le SOPK se caractérise par un arrêt de la maturation folliculaire associé à un défaut de sélection du follicule dominant, suggérant l'existence d'anomalies de la signalisation oelig;strogénique dans ce syndrome. L'E2 agit principalement via deux récepteurs nucléaires : ERalpha; et ERbeta;. Au sein du follicule, ERbeta; est prédominant dans les cellules de la granulosa (CG), et comporte quatre isoformes décrite uniquement dans l'espèce humaine. La liaison de l'E2 aux ER conduit à leur homo/hétéro-dimérisation, puis à leur liaison directe ou indirecte à des séquences d'ADN spécifiques, de type ERE (estrogen-response element) ou AP-1 (protéine-activatrice 1). L'objectif de ce travail de thèse a été de déterminer les rôles et mécanismes d'action des isoformes de ERbeta; dans la croissance folliculaire, en conditions physiologique et polykystique. De façon remarquable, une étude comparative sur des CG humaines, provenant de patientes suivies pour une infertilité d'origine masculine (témoin) ou pour un SOPK, nous a permis de montrer que l'E2 a perdu sa capacité à réguler l'expression de gènes cibles dans les CG des follicules de « femmes SOPK », malgré l'expression de ERα et ERbeta;. Notre étude a également permis de démontrer que la diminution des concentrations d'E2 retrouvées dans le liquide folliculaire de « femmes SOPK » ne proviendrait pas d'un défaut de biosynthèse mais plutôt d'une augmentation de sa dégradation. Par ailleurs, la surexpression des isoformes de ERbeta; dans une lignée de CG immortalisées nous a permis de révéler les effets pro-apoptotiques de ERbeta;1 et ERbeta;4, opposés aux activités pro-prolifératives de ERbeta;2 et ERbeta;5. Nos résultats démontrent également que seule ERbeta;1 aurait des activités transcriptionnelles sur des séquences ERE dans les CG, en présence ou en absence de ligand. De façon inattendue, nous montrons qu'en absence d'E2, chaque isoforme de ERbeta; induit des effets génomiques propres sur les sites AP-1, et que la co-expression de toutes les isoformes inhibe l'activité transcriptionnelle de ERbeta;1 sur ces sites. L'ensemble de ces travaux apporte des données inédites sur la signalisation oelig;strogénique, qui s'avère extrêmement complexe, avec l'existence de plusieurs isoformes de ERbeta; chez l'Homme. Ces résultats ont renforcé l'idée que la signalisation oelig;strogénique pourrait être au cœur de certaines pathologies ovariennes, tel que nous l'avons démontré dans le SOPK.