| Resumé |
Les naphtoquinones sont des composés organiques très réactifs retrouvés dans les plantes, mais aussi notamment dans des produits cosmétiques. Elles sont connues pour avoir une grande variété d'effets cellulaires ainsi que pour leur toxicité, notamment sur les tyrosines phosphatases. PTP1B (Protein Tyrosine Phosphatase 1B) est une tyrosine phosphatase ubiquitaire impliquée dans la régulation de nombreuses voies de signalisation, notamment celle de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). L'EGFR, récepteur à activité tyrosine kinase est en amont de nombreuses voies de signalisation, responsables notamment de la prolifération, de la survie, de l'adhérence ou encore de la migration cellulaire. La dérégulation de ce récepteur étant au cœur de diverses pathologies dont de nombreux cancers, il est primordial de comprendre les mécanismes moléculaires régulant son activation. De précédentes études ont montré une inhibition de l'activité enzymatique de PTP1B par les quinones, cependant les conséquences cellulaires restent à décrypter. Au cours de ma thèse, j'ai déchiffré le mécanisme d'action de l'inhibition de PTP1B par les quinones grâce à des approches biochimiques. J'ai ainsi pu démontrer que les quinones créent un lien covalent avec la cystéine 215 du site actif de PTP1B, entraînant une oxydation et/ou une arylation de l'enzyme, à l'origine de l'inhibition irréversible de son activité. A l'échelle cellulaire, sur deux lignées de kératinocytes humains, j'ai pu constater après traitement une accumulation de P-EGFR à court terme, sans modification de sa localisation. Par ailleurs, j'ai également observé que les processus cellulaires en aval de ces voies de signalisation, à l'image de la prolifération ou de la migration cellulaire, ont été altérés par le traitement. |