Homéostasie glucidique, Diabète, Intestin, Pancréas, Système nerveux central, Pancréatectomie, Neuromédine U, Glucagon extrapancréatique

L'épithélium intestinal assure trois grandes fonctions de barrière, de digestion/absorption des nutriments et de sécrétion d'entéro-hormones. Plus de 100 entéro-hormones ont été identifiées en un siècle, mais la plupart restent mal caractérisées. La fonction endocrine intestinale participe au maintien de l'homéostasie glucidique, notamment en induisant une sécrétion d'insuline par le pancréas. Cet axe intestin-pancréas est finement régulé par le système nerveux central. Une dérégulation de la sécrétion des hormones pancréatiques et intestinales participe à l'hyperglycémie chronique observée chez les sujets diabétiques. Une hyperglucagonémie est notamment impliquée dans l'équilibre glycémique instable des sujets diabétiques même quand ils ont subi une résection totale du pancréas. L'objectif de cette thèse a été de caractériser deux entéro-hormones, la Neuromédine U et le glucagon colique, puis de mettre en évidence leur implication dans le contrôle de l'homéostasie glucidique. Ce travail a nécessité le développement d'un modèle murin de pancréatectomie subtotale. Les résultats obtenus au cours de cette thèse mettent en évidence une production et une sécrétion de Neuromédine U (NMU) et de glucagon respectivement par l'intestin grêle proximal et par le colon. NMU participe au contrôle de la réponse glycémique post-prandiale en bloquant la vidange gastrique. En effet, NMU module les contractions de la paroi gastro-intestinale de manières directe et indirecte. Le glucagon est synthétisé par le colon en conditions physiologiques mais sa production et sa sécrétion sont augmentées après pancréatectomie. Ce travail démontre que les contractions de la paroi gastro-intestinale ont un impact sur la fonction de digestion/absorption des nutriments. En modulant ce paramètre, des analogues de NMU permettraient de diminuer l'hyperglycémie chez des sujets diabétiques. Par ailleurs, le développement de molécules capables d'inhiber la sécrétion colique de glucagon chez les sujets diabétiques permettrait d'améliorer leurs paramètres d'homéostasie glucidique. Ce travail contribue à replacer le tube digestif au centre du contrôle de l'homéostasie glucidique.