Kinase, CK2, Trouble du neurodéveloppement, OCNDS, Autisme, Synapse, Modèle souris

Les troubles neurodéveloppementaux sont un groupe d'affections qui surviennent au cours des premiers stades du développement et qui affectent le fonctionnement du cerveau et/ou du système nerveux central. En raison des similarités de symptômes et de phénotypes, la détermination de l'étiologie et des mécanismes causals de chacun de ces troubles représente une difficulté importante. En 2016, une analyse séquençage whole-exome a conduit à l'identification d'un nouveau trouble appelé syndrome neurodéveloppemental d'Okur-Chung (OCNDS), causé par des mutations de novo dans le gène CSNK2A1, qui code pour la sous-unité catalytique de la kinase CK2. Il s'agit d'une maladie rare faisant parti des troubles du spectre de l'autisme (TSA), caractérisée par un retard de développement, une déficience intellectuelle, des troubles du comportement (hyperactivité, mouvements répétitifs), de l'hypotonie, de l'épilepsie et des déficits de langage/verbalisation. CK2 est une kinase hétérotétramétrique composée de 2 sous-unités catalytiques CK2alpha, et de 2 sous-unités régulatrices CK2beta. Son rôle dans la survie cellulaire est bien caractérisé. Elle est surexprimée dans de nombreux cancers et fortement exprimée dans le cerveau. De plus, CK2 joue un rôle vital lors du développement puisque les embryons homozygotes knock-out meurent pendant la gestation en raison de malformations cérébrales et cardiaques. Avant ma thèse, nous avons montré que in vitro, l'activité de 16 variants faux-sens différents liés à l'OCNDS était significativement réduite. Au cours de mes années de doctorat, j'ai travaillé sur la caractérisation comportementale, de la morphologique cellulaire et biochimique du premier modèle de souris knock-in (KI) de l'OCNDS, portant la variante K198R. Ce hotspot de mutations est situé dans le segment d'activation du domaine kinase, représentant environ 30 % de tous les patients connus. Chez ces animaux, nous avons découvert que le variant est létal lorsqu'il est exprimé de manière homozygote, les embryons homozygotes meurent mi-gestation et que la viabilité des souris hétérozygotes est également réduite. Les différences biochimiques de l'activité de CK2 et l'analyse par spectrométrie de masse de tissus du striatum des souris K198R/+ ont permis de mettre en évidence que de nombreux peptides du compartiment synaptique présentent une phosphorylation perturbée. La combinaison de méthodes de culture primaire de neurones hippocampiques, microscopie électronique et d'électrophysiologie a démontré que dans la région CA1 de l'hippocampe des souris K198R/+, il y a une augmentation du diamètre du disque de la densité postsynaptique et du nombre de synapses. Les protéines de la densité postsynaptique telles que SYNGAP1 sont plus présentes, et qu'il y a une réduction de la potentialisation à long terme par rapport aux souris contrôle. En outre, au niveau comportemental, les souris K198R/+ présentent des défauts dans les comportements cognitifs et liés à la mémoire, phénocopiant d'importants symptômes observés chez les patients atteints d'OCNDS. Dans l'ensemble, la lignée de souris K198R KI constitue le premier modèle préclinique de l'OCNDS présentant une validité apparente, avec un phénotype comportemental robuste et des déficiences synaptiques qui aideront à comprendre les mécanismes sous-jacents à l'étiologie de l'OCNDS, permettant ainsi l'étude et le développement de traitements pour les patients atteints de et, espérons-le, des TSA en général.