Caractérisation moléculaire des adénomes hépatocytaires et des lésions prénéoplasiques hépatiques
Molecular characterization of hepatocellular adenomas and hepatic preneoplastic lesions
par Calderaro Julien sous la direction de Zucman-Rossi Jessica
Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie
École doctorale Biologie et Biotechnologie

Soutenue le Thursday 30 October 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Carcinome hépatocellulaire
  • Cirrhose hépatique
  • Glycogénoses
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Mots clés
Adénome hépatocellulaire, Glycogénose, Mutation, Carcinome hépatocellulaire, Cirrhose, Macronodule, TERT
Resumé
Première partie: Les adénomes hépatocellulaires (AHC) sont des tumeurs bénignes qui se développent le plus souvent chez la femme jeune suite à la prise de contraceptifs oraux. Ils sont classés, sur le plan moléculaire, en: 1) AHC inflammatoires (AHCI), caractérisés par des mutations de différents gènes (IL6ST, GNAS ou STAT3) entrainant une activation de la voie de signalisation de l'interleukine 6; 2) les AHC avec mutations biallèliques inactivatrices d'HNF1A (H-AHC); 3) les AHC mutés pour CTNNB1 (bAHC) qui présentent un risque accru de transformation maligne et 4) les AHC non classés (UAHC). La glycogénose de type I (GSD I) est une maladie métabolique héréditaire rare qui prédispose au développement des AHC. Cependant les principales études moléculaires des AHC ont été réalisées sur des tumeurs sporadiques, et le profil moléculaire des AHC associée à la GSDI reste à déterminer.L'objectif de notre a été de caractériser, par des techniques de séquencage et de PCR quantitative, les altérations moléculaires d'une série d'AHC développés chez les patients atteints de GSD. Nous avons mis en évidence que le profil des AHC développés dans un contexte de GSDI était différent de celui des AHC sporadiques, avec aucun H-AHC et une tendance vers une augmentation de la fréquence des mutations de CTNNB1. Nous avons également observé que les foies non tumoraux des patients atteints de GSDI présentaient différentes anomalies métaboliques (répression de la néoglucogenèse et activation de la glycolyse et de la synthèse des acides gras) également retrouvées dans les H-AHC sporadiques. Ces anomalies sont d'autre connues pour favoriser la cancérogénèse. Notre étude a ainsi démontré que la GSDI prédisposait à des AHC de sous type moléculaire particulier, elle a également identifié diverses anomalies métaboliques observées dans les foies non tumoraux des patients atteints de GSDI qui pourraient contribuer au développement des tumeurs. Deuxième partie: Le carcinome hépatocellulaire (CHC), développé à partir des hépatocytes, est la tumeur maligne hépatique primitive la plus fréquente. Il représente le cinquième cancer le plus fréquent dans le monde et la troisième cause de mortalité liée au cancer. Il se développe dans environ 80% des cas dans un contexte d'hépatopathie chronique, sur parenchyme cirrhotique. Le processus de transformation maligne de la cirrhose en CHC est séquentiel, et passe par différentes étapes prénéoplasiques, comme les macronodules de bas ou haut grade. Il a récemment été mis en évidence que l'anomalie moléculaire la plus fréquente dans le CHC était les mutations du promoteur de TERT, gène codant pour la télomérase. Le but de notre étude a été d'étudier si ces mutations étaient également présente dans une série de 96 nodules développés sur cirrhose. Dans 31 cas, nous avons également déterminer le statut mutationnel de 10 gènes fréquemment mutés dans le CHC. L'ensemble des nodules a fait l'objet d'une relecture par 6 anatomopathologistes spécialisés en pathologie hépatique, et l'expression de marqueurs immunohistochimiques de malignité (Glypican 3, heat Shock protein 70, Glutamine Synthetase) a été évaluée. Nous avons identifié des mutations dans 6% des macronodules de bas grade, 20% des macronodules de haut grade, et dans environ 50% des nodules transformés en CHC. L'existence de mutations était corrélée à plusieurs critères morphologiques et immunohistochimiques de malignité. Aucune mutation dans un des 10 autres gènes fréquemment mutés dans le CHC n'a été retrouvée. Nos résultats démontrent que la fréquence des mutations du promoteur de TERT augmente au cours de la carcinogénèse hépatique, et qu'il s'agit d'une anomalie très précoce qui pourrait constituer un biomarqueur d'évaluation du risque de transformation des lésions prénéoplasiques développées sur cirrhose.