Cellules CAR-T, Fibrose, Dystrophie musculaire de Duchenne, Thérapie cellulaire, Immunothérapie

Les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) ont révolutionné le traitement de certaines hémopathies malignes, permettant une augmentation importante du taux de rémission chez les patients. Cette immunothérapie dirigée contre des antigènes définis permet d'éliminer spécifiquement les cellules tumorales. Les résultats de cette thérapie ciblée ont conduit à envisager une extension des indications des cellules CAR-T au-delà du domaine de l'oncologie, notamment dans la fibrose cardiaque. En effet, une analyse d'expression génique de cœurs humains atteints de cardiomyopathies a permis d'identifier Fibroblast Activation Protein (FAP) comme l'une des protéines les plus surexprimées dans la fibrose, contributeur important à l'insuffisance cardiaque. Aghajanian et al. ont ensuite montré qu'une thérapie cellulaire CAR-T anti-FAP pouvait réduire avec succès la fibrose et améliorer la fonction cardiaque. Ces données ayant été obtenues dans un modèle de cardiomyopathie hypertensive, la pertinence de ce traitement dans d'autres contextes fibrotiques reste à établir. La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD), maladie génétique causée par l'absence de dystrophine, est fortement impactée par une fibrose progressive, généralisée à l'ensemble des tissus musculaires cardiaques et squelettiques. L'objectif de cette thèse est donc d'évaluer si une stratégie basée sur des cellules CAR-T anti-FAP peut être efficace pour réduire la fibrose dans un modèle murin de DMD. Tout d'abord, la fonctionnalité in vitro des cellules CAR-T a été caractérisée par leur relargage de cytokines lorsqu'elles sont mises en co-culture avec des cellules exprimant FAP, reflétant ainsi la reconnaissance et l'activation spécifique des cellules CAR-T anti-FAP au contact des cellules cibles. In vivo, l'utilisation de souris D2.mdx, un modèle murin de DMD, nous a permis d'évaluer les propriétés anti-fibrotiques de cellules CAR-T anti-FAP en comparaison avec des souris non traitées. Les évaluations fonctionnelles ont montré un bénéfice sur la fonction cardiaque évaluée par échocardiographie. Des analyses histologiques et transcriptomiques des muscles squelettiques et cardiaque ont été réalisées pour mieux comprendre le mécanisme d'action sous-jacent du traitement. En comparaison avec des souris traitées par des cellules contrôles, les cellules CAR-T se retrouvent dans les zones fibrotiques des tissus musculaires, et tendent à diminuer l'expression de gènes exprimés dans la fibrose pathologique. Ces résultats confortent l'hypothèse de l'action des cellules CAR-T anti-FAP sur la fibrose et constituent la première preuve de concept d'un bénéfice thérapeutique dans un modèle murin de DMD. Une stratégie combinant thérapie génique restaurant la dystrophine et thérapie cellulaire anti-fibrotique pourrait être une piste intéressante dans l'objectif d'une approche curative. Ce projet peut également avoir de fortes implications au-delà de la DMD, en validant le concept du bénéfice thérapeutique de l'immunothérapie adoptive dans les nombreuses pathologies qui incluent une composante importante de fibrose.