Maltraitance infantile, Adversité précoce, Dépression, Suicide, Résilience, Locus coeruleus, Noradrénaline, Tissus humain post-mortem, Modèle rongeur

Les expériences adverses durant l'enfance, notamment la maltraitance infantile (MI), sont l'un des principaux facteurs de dépression et de suicide. La MI, définie par des abus physiques, émotionnels et/ou sexuels ou par la négligence, a des conséquences dévastatrices durables sur le développement biologique, psychologique et émotionnel. Environ 45 % du risque de troubles psychiatriques provient d'antécédents de MI. Cependant, les conséquences à long terme de la MI varient : certains individus vont développer des troubles psychopathologiques, d'autres vont échapper, grâce au phénomène de la résilience. Comprendre les mécanismes sous - jacents de la résilience est d'une importance cruciale pour découvrir des approches innovantes visant à traiter ou à prévenir le développement psychopathologique associé à la MI. Neurobiologiquement, la MI entraîne des effets durables sur des circuits de stress, incluant l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), ainsi que des structures impliquées dans les émotions et la cognition (hippocampe, amygdale, cortex préfrontal). Le système noradrénergique provenant du locus coeruleus (LC-NE), qui joue un rôle central dans la maturation cérébrale, a récemment été positionné au centre du réseau de résilience chez les humains et les animaux ayant subi un stress à l'âge adulte. Cependant, son implication dans la résilience face aux conséquences à long terme de la MI reste inexplorée. L'objectif principal de cette thèse était d'identifier les biomarqueurs du LC-NE associés à la résilience via une approche translationnelle. Ce travail s'est articulé autour de deux objectifs principaux. Le premier objectif était d'identifier les changements anatomiques et transcriptomiques spécifiques des neurones LC-NE associés à la résilience chez les victimes de maltraitance infantile dans des tissus humains post-mortem (obtenus de la Douglas-Bell Canada Brain Bank ; http://douglasbrainbank.ca). Nous avons réalisé un immunomarquage pour l'enzyme de synthèse de la NE, la tyrosine hydroxylase (TH), dans le LC et quantifié la densité des cellules NE dans quatre groupes différents : Contrôle (CTL), Dépression-Suicide (DS), Dépression-Suicide-Maltraitance Infantile (DS-MI) et Maltraitance Infantile-sans dépression (RES-MI) spécifiquement chez les sujets masculins. Nous avons également utilisé la microdissection par capture laser (LCM) pour extraire spécifiquement les cellules NE dans le LC des sujets et caractériser un profil transcriptomique spécifique des individus résilients avec un historique de MI (groupe RES-MI) en utilisant le séquençage de nouvelle génération et l'analyse DESeq2. Il s'agit de la première étude à caractériser et à comparer spécifiquement les changements du système LC-NE chez des individus exposés à la MI et qui ont ou non développé un trouble dépressif majeur plus tard dans la vie. Le second objectif était de valider un modèle animal de résilience, suite à un stress précoce et d'étudier l'implication fonctionnelle du système LC-NE. Pour étudier l'impact comportemental et neurobiologique du stress précoce chez les mâles et les femelles, nous avons combiné plusieurs modèles validés de stress précoce. Nous avons utilisé le modèle de séparation maternelle (3 h/jour du jour post-natal P2 à P14) combiné avec une limitation du nid (1/2) et de la litière (1/10) afin de pouvoir distinguer les phénotypes susceptibles (comportement de type dépressif ou anxieux) ou résilients (comportement de type contrôle). Ce modèle a permis d'inférer des changements fonctionnels dans le système LC-NE, en utilisant l'immunohistochimie cfos, chez les individus résilients vs susceptibles aux effets à long terme du stress précoce. Dans l'ensemble, ce travail contribue à notre compréhension de l'implication du système LC-NE dans la résilience suite à un stress précoce, chez l'humain et la souris.