Fonction de reproduction, Hypophyse, Cellules gonadotropes, Différenciation, Migration cellulaire, Régulation génique, Cycle sexuel femelle, Décharge ovulante

Chez les vertébrés, la fonction de reproduction est placée sous le contrôle de l'axe gonadotrope, constitué de l'hypothalamus, de l'hypophyse et des gonades. Sous l'influence majeure de la neurohormone hypothalamique GnRH, les cellules gonadotropes hypophysaires synthétisent et libèrent les deux gonadotropines LH et FSH, qui régulent la gamétogenèse et la stéroïdogenèse des gonades. Mes travaux de thèse ont porté sur l'étude des mécanismes moléculaires et cellulaires régulant les cellules gonadotropes hypophysaires et se déclinent en deux axes principaux. Le premier axe porte sur les mécanismes permettant l'émergence et l'organisation des cellules gonadotropes au sein du tissu hypophysaire durant le développement embryonnaire. Le second axe porte sur la régulation moléculaire de la fonction gonadotrope adulte au cours du cycle sexuel chez la ratte. Au cours de ma thèse, je me suis d'abord focalisé sur le rôle des facteurs de transcription NEUROD1 et NEUROD4 dans la différenciation des cellules gonadotropes, à l'aide de modèles in vitro. Dans ce projet, j'ai montré que la formation des adhésions focales et, in fine la mobilité des cellules gonadotropes embryonnaires, est régulée par NEUROD1 et NEUROD4, via le contrôle de l'expression du récepteur NTRK3 et l'activation de la kinase c-Src. En utilisant un modèle murin d'invalidation du gène Ntrk3, j'ai ensuite démontré le rôle de ce récepteur dans la mobilité et le positionnement des cellules gonadotropes au cours de l'ontogenèse hypophysaire in vivo. J'ai également contribué à un second projet visant à déterminer le rôle de la signalisation oestrogénique dépendante du récepteur alpha des oestrogènes (ERalpha) dans la différenciation gonadotrope. Dans ce projet, nous avons mis en place une approche «multi-omique» pour identifier, d'une part, l'ensemble des gènes cibles d'ERalpha dans les cellules gonadotropes en différenciation et, d'autre part, l'ensemble de ses partenaires protéiques susceptibles de participer à la régulation de ces gènes cibles. En croisant ces données, nous avons identifié des partenaires protéiques fonctionnels majeurs d'ERalpha, responsables de la régulation de son activité dans les cellules gonadotropes en différenciation. Ces résultats clarifient la fonction de régulateur transcriptionnel exercée par ERalpha dans les cellules gonadotropes en différenciation ainsi que certains des mécanismes sous-jacents. Le second axe de mes travaux concerne l'identification des mécanismes moléculaires et cellulaires mobilisés dans les cellules gonadotropes au cours du cycle sexuel femelle. Dans ce projet, nous avons examiné les variations d'expression génique et de l'accessibilité de la chromatine dans chaque type cellulaire hypophysaire pendant le cycle sexuel de la ratte par une approche multi-omique en cellule unique. Cette analyse a notamment permis de mettre en évidence un remaniement de la matrice extracellulaire directement orchestré par les cellules gonadotropes à un moment clé du cycle, celui de la décharge ovulante. Pour élucider l l'impact potentiel de ce remaniement matriciel, j'ai étudié l'importance de la matrice extracellulaire dans la régulation de la fonction des cellules gonadotropes à l'aide d'un modèle in vitro. L'ensemble de ces données devrait améliorer notre compréhension de la réponse gonadotrope hypophysaire au cours du cycle reproducteur femelle et donc des mécanismes de régulation de la fonction de reproduction. Ainsi, mes travaux de thèse ont contribué à clarifier les mécanismes moléculaires et cellulaires gouvernant les cellules gonadotropes hypophysaires. Ils ouvrent également de nouvelles perspectives pour le diagnostic de certaines formes d'infertilité d'origine hypophysaire.