Caenorhabditiselegans, Syndrome de dysplasie mandibulo-acrale associée à MTX-2, Métaxine-2, Mitochondrie, Approche thérapeutique, Bleu de méthylène

Le Syndrome de Dysplasie Mandibulo-Acrale (MADaM) lié au gène mtx-2 est une maladie génétique rare qui induit un vieillissement prématuré, conduisant au décès des patients vers l'âge de 14 ans. Cette pathologie résulte d'une mutation autosomique dominante de novo du gène mtx-2, responsable de la synthèse de la protéine MTX-2 localisée sur la membrane externe des mitochondries. Les patients atteints du syndrome MADaM présentent diverses altérations cellulaires, notamment une résistance à l'apoptose induite par le TNF-alpha, une augmentation de la sénescence et de l'autophagie, ainsi qu'une diminution de la prolifération cellulaire. Le réseau mitochondrial est anormalement fragmenté, entraînant une réduction de la phosphorylation oxydative et, par conséquent, une diminution de la production d'ATP. La fragmentation du réseau mitochondrial est également observée sur la souche mtx-2 de Caenorhabditis elegans (C. elegans). Ma thèse a débuté par la validation de la pertinence de ce modèle pour étudier la physiopathologie du syndrome MADaM. J'ai entrepris une série de tests phénotypiques, morphologiques et structurels, comprenant l'évaluation de la durée de vie des vers et l'analyse de la cuticule par microscopie à force atomique (AFM) et de la microscopie électronique à balayage. Les observations phénotypiques ont révélé un vieillissement accéléré chez les nématodes mtx-2. Les analyses en microscopie électronique à balayage, confirmées par l'AFM, ont mis en évidence des altérations de la structure mitochondriale et un désordre marqué de la cuticule. En utilisant une première approche transcriptomique, j'ai identifié plusieurs voies de signalisation impliquées dans le vieillissement, notamment l'apoptose, la signalisation de l'insuline, mTOR, AMPK, le calcium et la voie Wnt. Les gènes du collagène, de l'actine et du cytosquelette ont également été fortement affectés, comme confirmé par qRT PCR, indiquant une perturbation du transport des mitochondries dans les cellules et une modification de la structure de la cuticule. De plus, les fonctions mitochondriales ont été sévèrement altérées, démontrant des perturbations des gènes liés à la mitophagie, ainsi qu'une régulation à la baisse des complexes de la chaîne respiratoire et du cycle de Krebs. Au cours de ma thèse, j'ai principalement axé mes recherches sur la mitochondrie et les manifestations du vieillissement cutané à travers l'étude de la cuticule du nématode. En utilisant les données des voies de signalisation identifiées, nous avons sélectionné des approches thérapeutiques potentielles, notamment avec les médicaments suivants : la rapamycine, le lonafarnib, la metformine, le vérapamil et le bleu de méthylène. Les résultats ont été significatifs pour le bleu de méthylène, molécule aux propriétés antioxydantes capable de piéger les radicaux libres. Nous avons découvert que le bleu de méthylène pouvait restaurer l'aspect morphologique des mitochondries observées en AFM, améliorant chez les nématodes la respiration basale et durée de vie. De plus, une autre approche transcriptomique après traitement au bleu de méthylène a montré une restauration des gènes du collagène, de la cuticule, et de ceux impliqués dans les principales fonctions mitochondriales. Le transcriptome des nématodes mtx-2 traités semble partager d'avantage de similitudes avec celui des nématodes au phénotype sauvage. En fin de compte, nos travaux ont confirmé que C. elegans représente un modèle d'une importance cruciale pour l'étude du gène mtx-2 et pour la réalisation d'études précliniques visant à trouver des solutions thérapeutiques pour le Syndrome MADaM. L'aboutissement de mon étude a été d'identifier un potentiel traitement : le bleu de méthylène.