Enzymes de métabolisme, Sulfotransférase, Sélectivité des SULTs, Dynamique moléculaire, Docking, Interactions médicamenteuses

L'un des principaux défis liés à l'identification de candidats médicaments prometteurs consiste à trouver un bon équilibre entre l'efficacité, la sélectivité et l'affinité contre la cible thérapeutique visée, tout en présentant un profil d'absorption, de distribution, de métabolisme, d'excrétion et de toxicité (ADME-Tox) approprié. Un pourcentage élevé d'échecs de candidats-médicaments est dû à la toxicité ou à des interactions médicamenteuses indésirables, dont beaucoup sont dues à l'inhibition des enzymes de métabolisme. Ces enzymes jouent un rôle clé dans le métabolisme et l'élimination de divers xénobiotiques et médicaments. Les sulfotransférases (SULTs) constituent l'une de ces familles d'enzymes de métabolisme de phase II qui catalysent la sulfoconjugaison du cofacteur 3'-Phosphoadénosine 5'-Phosphosulfate (PAPS) à une grande variété de composés endogènes et de médicaments. Bien que SULT1A1 et SULT1A3 partagent 93 % d'identité, SULT1A1, qui est l'isoforme des SULTs la plus abondante chez l'homme, présente une large diversité de substrats avec une spécificité pour des petits composés phénoliques, tandis que SULT1A3 présente une grande affinité pour les neurotransmetteurs monoamines tels que la dopamine. Le premier objectif de la thèse était d'élucider la sélectivité de deux isoformes majeures de SULT1, SULT1A1 et SULT1A3, en combinant différentes méthodes in silico. Pour comprendre les facteurs déterminant la spécificité des substrats des isoenzymes SULT1, nous avons étudié le comportement dynamique et les spécificités structurelles de SULT1A1 et SULT1A3 en utilisant des simulations de dynamique moléculaire (MD) et une approche de MD avancée, MD with excited Normal Modes (MDeNM). En outre, nous avons effectué de l'«ensemble docking» des substrats communs et spécifiques des deux isoformes. Ces résultats nous ont aidés à comprendre des mécanismes moléculaires impliqués dans la reconnaissance de divers substrats et inhibiteurs de SULT1. Nous avons identifié des résidus clés des deux isoformes fortement impliqués dans la reconnaissance de différents substrats. Nos analyses ont indiqué que la structure de SULT1A3, plus spécifique et plus flexible, présente des particularités dans le site actif, qui sont cruciales pour la sélectivité de ses substrats. Les SULTs sont des enzymes globulaires du cytosol et forment toujours des homodimères in vivo. Cependant, le rôle de la formation de dimères dans la fonction et la spécificité des SULT1 n'est pas bien compris. Par conséquent, notre deuxième objectif était de mieux comprendre comment la dimérisation est impliquée dans leur spécificité. La comparaison de simulations de MD pour SULT1A1, en tant que monomère et en tant que dimère, avec le cofacteur PAPS lié et le substrat volumineux fulvestrant, a révélé des interactions inattendues au sein du dimère, et une influence importante de la dimérisation sur le comportement dynamique de l'enzyme, qui est fortement lié à l'interaction avec le substrat. Ce travail a contribué à comprendre des mécanismes moléculaires impliqués dans la spécificité de la famille SULT1, importante pour le métabolisme des molécules endogènes, des médicaments et des interactions médicamenteuses.