Ataxie de Friedreich, Neurodégénerescence, Cellules satellites gliales, Propriocepteurs, Inflammation, Imagerie par fibre optique, Calcium

L'ataxie de Friedreich (AF), est la plus fréquente des ataxies héréditaires. Cette maladie neurodégénérative apparaissant très tôt est provoquée par une expansion de triplets GAA dans le gène Fxn, entrainant une diminution drastique d'expression de la protéine mitochondriale frataxine (FXN). Les premiers neurones à dégénérer sont les propriocepteurs localisés dans les ganglions de racine dorsale (GRD), ce qui induit une perte de réflex et des déficits sensorimoteurs. Le corps cellulaire des propriocepteurs est étroitement enveloppé d'une monocouche de cellules satellites gliales (CSG). Dans les GRD de patients AF, des modifications morphologiques et moléculaires des CSG ont été rapportées, ainsi que l'apparition d'une infiltration de macrophages entre la couche de CSG et les corps cellulaires des neurones sensoriels. La plupart des recherches se sont concentrées sur l'implication physiopathologique des propriocepteurs. Cependant, récemment, la neuroinflammation est de plus en plus reconnue comme un facteur critique de la pathogenèse de l'AF. Par conséquent, il est important d'étudier et de comprendre le mécanisme des interactions entre propriocepteurs, macrophages et CSG et leurs régulations. En utilisant un modèle murin de l'AF et en combinant des analyses transcriptomiques, des réseaux de voies de signalisation, des analyses immunohistochimiques et de comportement sensorimoteur, notre étude fournit, pour la première fois, des preuves que la déficience en FXN dans les propriocepteurs est la cause de l'initiation et de la progression des réponses inflammatoires et gliales observées dans la ganglionopathie de l'AF. Par ailleurs, des données de plus en plus nombreuses mettent en évidence des dérégulations calciques dans des modèles animaux et des cellules en culture issues de patients. Nous avons donc développé une nouvelle approche d'imagerie par fibre optique permettant d'enregistrer l'activité calcique globale des propriocepteurs d'un GRD chez des souris anesthésiées ou éveillées. La caractérisation et la quantification des altérations de la dynamique calcique des propriocepteurs à différents stades symptomatiques de l'AF sont actuellement en cours. Ainsi, ce travail de thèse apporte une meilleure compréhension des étapes de réactivité gliale et inflammatoire ainsi que leur lien avec les altérations physiopathologiques calciques des neurones proprioceptifs aux différents stades symptomatiques de l'AF. Nos résultats ont des implications fortes dans la compréhension de l'étiologie des ataxies et des maladies neurodégénératives.