Covid-19, Endothélium, Dysfonction endothéliale, Coagulopathie, Microthrombose, Facteur von Willebrand, Dexaméthasone, COVID long

La dysfonction endothéliale et la coagulopathie sont des complications majeures de la COVID-19 et les biomarqueurs associées à ces deux processus sont prédictifs à la sévérité de la maladie ainsi qu'à la mortalité, confirmant leur rôle central dans le développement des formes sévères de la COVID-19. En effet, précocement au cours de la pandémie, les premières séries de cas d'autopsie de patients décédés de formes graves de la COVID-19 ont constatés une co-localisation entre la microthrombose, particulièrement au niveau pulmonaire, et des altérations de l'endothélium notamment une inflammation intense du tissu endothélial associé à une apoptose des cellules endothéliales (CE), une angiogenèse anormale par intussusception et enfin une augmentation des cellules endothéliales circulantes. Par conséquent, l'objectif de mon travail de thèse a été d'étudier les facteurs à l'origine de la dysfonction endothéliale et ses conséquences délétères dans la COVID-19. En effet, une meilleure compréhension de ces processus pourrait aider les cliniciens, en particulier dans les unités de soins intensifs, à établir des stratégies thérapeutiques efficaces pour prévenir et traiter la coagulopathie associée à la lésion endothéliale. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au lien entre l'inflammation et la dysfonction endothéliale. En effet, les patients atteints de formes sévères de la COVID-19 présentent un syndrome inflammatoire intense. Nous avons montré que la production insuffisante d'alpha-1-antitrypsine, une sérine protéase dotée de propriétés anti-inflammatoires, protectrices des tissus, pourrait être impliquée dans le développement des formes sévères de la COVID-19. Ensuite, Afin de mieux de caractériser la lésion endothéliale et ses conséquences dans la COVID-19, nous avons quantifier un panel extensif de biomarqueurs circulants par technologie Luminex dans les échantillons de plasma d'une vaste cohorte de patients COVID-19 hospitalisés. En particulier nous avons constaté que les taux de facteur von Willebrand, une glycoprotéine d'origine endothéliale ayant un rôle clé dans l'hémostase primaire, présentait des anomalies quantitative et qualitative qui pourraient favoriser la coagulopathie et la microthrombose pulmonaire et in fine à la dégradation ventilatoire des patients. Dans la continuité de cette approche biomarqueur, nous avons démontré que le PlGF, un facteur angiogénique, était prédictif de la mortalité chez les patients atteints de COVID-19, de nouveau en faveur d'un lien entre l'atteinte endothélial et la mortalité. Enfin, nous avons étudié les biomarqueurs d'activation plaquettaire dans la COVID-19. Nos résultats suggérant que même si les biomarqueurs étaient augmentés dans le formes sévères, le rôle des plaquettes serait plutôt un phénomène auxiliaire en comparaison à la dysfonction endothéliale dans le développement de la coagulopathie. Ensuite, nous avons voulu évaluer l'impact de la dexaméthasone (DXM), traitement de référence des formes sévères de la COVID-19, sur la dysfonction endothéliale et la coagulopathie dans un modèle de génération de thrombine in vitro en présence de CE humaines en culture visant à mesurer la capacité des CE activées à déclencher la coagulation. Nos résultats montrent que la DXM a un effet protecteur contre la coagulopathie induite par l'endothélium de la COVID-19. Au total, nos résultats montrent que la COVID-19 est en pathologie vasculaire, que la dysfonction endothéliale, conséquence (tout du moins en partie) de l'inflammation dérégulée, est un déterminant critique de la coagulopathie prothrombotique. Par conséquent, l'étude de la dysfonction endothéliale chez les patients souffrants de forme chronique de la COVID-19; ou « COVID-long » pourrait apporter une meilleure compréhension dans la physiopathologie de cette pathologie.