SHARPIN, LUBAC, TNFα, Apoptose, Nécroptose, Auto-inflammation, Déficit immunitaire primitif, RIPK1

Les maladies génétiques entrainant un excès de mort cellulaire par apoptose ou nécroptose sont associées à des manifestations inflammatoires systémiques. Dans ce travail, nous décrivons deux nouveaux déficits immunitaires primitifs (DIP) caractérisés par des mutations dans deux importants régulateurs de la mort cellulaire (SHARPIN et RIPK1) chez des patients présentant des manifestations dysimmunitaires en particulier inflammatoires. Nous décrivons un patient porteur d'une mutation hétérozygote du gène SHARPIN et présentant une maladie immunitaire complexe associant un défaut de production d'immunoglobulines, des manifestations inflammatoires et de l'autoimmunité. Nous avons montré que le variant porté par le patient impactait négativement les fonctions cellulaires dépendantes de SHARPIN dans les cellules du patient, un modèle d'expression ectopique et un modèle cellulaire exprimant la mutation à l'état hétérozygote généré à l'aide d'une technique d'édition du génome. Nous avons également pu montrer que les monocytes du patient présentaient un phénotype pro-inflammatoire. Pris globalement, ces résultats suggèrent qu'un déficit partiel en SHARPIN peut in vivo et in vitro altérer la réponse immunitaire et soulignent le rôle important des monocytes dans cette pathologie. Nous décrivons également une famille de patients porteurs d'un variant hétérozygote dans le domaine kinase de RIPK1 et présentant des manifestations inflammatoires. Nous avons étudié les principales fonctions de RIPK1 dans les cellules d'un des patients, un modèle d'expression ectopique et une lignée exprimant la mutation à l'état homozygote générée à l'aide d'une technique d'édition du génome. Nous avons montré que seule la régulation de la mort cellulaire dépendante de l'activité kinase de RIPK1 était impactée avec des résultats suggérant une hyperactivation de cette fonction kinase de RIPK1. Il s'agit de la première description d'un DIP associé à une mutation dans le domaine kinase de RIPK1 responsable d'une maladie inflammatoire. Au total, la description de ces deux nouveaux DIP souligne la diversité des mécanismes de régulation de la mort cellulaire et rappelle le lien étroit entre la dérégulation de la mort cellulaire programmée et le développement de manifestations dysimmunitaire, en particulier inflammatoires.