Schizophrénie, Psychose, Étude longitudinale, Délétion 22q11.2, Stress, Cannabis, Méthylation de l'ADN, MicroARN, Épigénétique

Cette thèse étudie la relation entre les prédispositions génétiques et les facteurs environnementaux dans l'émergence de troubles mentaux au cours de l'adolescence. En effet, la schizophrénie, un trouble psychiatrique grave dont la prévalence globale est de 1 % et dont les taux d'héritabilité se situent entre 60 et 80 %, est profondément influencée par des facteurs génétiques et environnementaux, tels que le stress et la consommation de cannabis. À ce jour, des études à grande échelle sur le génome ont identifié séparément 287 loci génétiques fréquents et 8 variations du nombre de copies (CNV), contribuant à l'étiologie et à l'héritabilité de la schizophrénie ; la CNV présentant l'effet le plus notable (OR=67,7) étant la délétion 22q11.2. L'existence de jumeaux monozygotes discordants souligne l'importance d'explorer les interactions gène-environnement par le biais de l'épigénétique. Nos travaux examinent tout d'abord les schémas de méthylation de l'ADN et l'expression périphérique des microARNs dans le sang de porteurs du syndrome de délétion 22q11.2 (22q11.2DS), atteints ou non de schizophrénie. Nous comparons les profils de méthylation de l'ADN à ceux du tissu cérébral de souris transgéniques modélisant le 22q11.2DS exposées ou non à un stress aigu. Ces comparaisons éclairent les mécanismes contribuant à la pénétrance incomplète de la schizophrénie chez les porteurs de la délétion 22q11.2. Ensuite, grâce à une étude longitudinale sur des individus demandeurs d'aide psychologique, nous interprétons les dysrégulations périphériques des microARNs et la méthylation de l'ADN associées à la transition psychotique. En établissant le lien entre les loci liés à des variations quantitatives de méthylation (mQTL) et les loci génétiques fréquents de la schizophrénie, nous tentons d'élucider l'influence bidirectionnelle des loci génétiques sur la méthylation de l'ADN et le risque de schizophrénie. La dysrégulation épigénétique liée à la transition psychotique offre des pistes prometteuses pour la prédiction et le diagnostic précoce. En outre, nous étudions les différences de méthylation de l'ADN associées à la consommation de cannabis, en soulignant son impact sur la schizophrénie. En conclusion, ces travaux améliorent notre compréhension des mécanismes à l'origine de la schizophrénie en examinant l'interaction entre les risques génétiques et les expositions environnementales par le biais de changements épigénétiques, mettant en lumière des biomarqueurs potentiels pour la prédiction, le diagnostic et la prévention de ce trouble.