Pharmacocinétique, Antirétroviraux, Dolutégravir, Darunavir, Ritonavir, Adolescents, Fraction libre, Interactions médicamenteuses, Bithérapie

La simplification des traitements antirétroviraux fait partie des enjeux essentiels dans l'amélioration de la prise en charge des patients vivant avec le VIH. Une simplification du traitement a de nombreux avantages : une meilleure accessibilité du traitement, une diminution du coût des soins, une diminution des effets indésirables, une amélioration du niveau de vie des patients, etc. L'enjeu est d'autant plus important chez les enfants et les adolescents, où la mauvaise observance médicamenteuse est généralement plus importante que chez les adultes. Les recommandations actuelles préconisent une trithérapie, associant au moins deux classes pharmacologiques différentes. Un des moyens possibles pour la simplification du traitement est un passage en une bithérapie. SMILE est un essai multicentrique de phase II/III, évaluant l'efficacité et la sécurité d'une bithérapie associant un inhibiteur d'intégrase avec le darunavir/ritonavir, en une administration par jour chez les enfants et les adolescents en succès virologique. SMILE est le premier essai clinique évaluant la non-infériorité de cette bithérapie face une trithérapie classique chez les mineurs, et le deuxième essai tous âges confondus. Cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'essai SMILE. L'objectif principal de ces travaux est de décrire la pharmacocinétique du dolutégravir, du darunavir et du ritonavir chez les adolescents de 12 ans et plus qui ont participé à cet essai. Quatre cent cinquante-cinq échantillons plasmatiques provenant de 153 adolescents ont été quantifiés dans notre laboratoire. Les concentrations de dolutégravir, de darunavir et de ritonavir sous leur forme totale ont ainsi été mesurées. Les concentrations de dolutégravir et de darunavir sous leur forme libre, considérées comme la forme pharmacologiquement active, ont également été mesurées. Des modèles pharmacocinétiques par approche de population ont été conçus pour chacune de ces molécules. Nous avons ainsi pu décrire la variabilité inter-individuelle des concentrations, expliquer en partie ces variabilités par différents facteurs propres aux patients, établir les relations entre concentrations libres et totales pour définir le comportement du dolutégravir et du darunavir face aux protéines plasmatiques, et décrire l'interaction entre le dolutégravir et le darunavir/ritonavir à l'état d'équilibre pour évaluer son potentiel impact sur l'efficacité du traitement. Les modèles pour le dolutégravir montrent une très forte affinité de ce médicament aux protéines plasmatique (> 99%). Des effets de la bilirubinémie et de l'appartenance ethnique sur la clairance apparente du dolutégravir sont décrits. Les modèles pour le darunavir/ritonavir montrent également une affinité importante du darunavir pour les protéines plasmatiques, notamment pour l'orosomucoïde. Des effets de l'orosomucoïde et de l'AUC du ritonavir sur la clairance du darunavir sont observés. Le poids corporel influence de manière allométrique la pharmacocinétique du ritonavir. Bien que les interactions ne soient pas toutes observables à l'état d'équilibre, l'association des modèles du dolutégravir et du darunavir montrent une inhibition relativement faible de la clairance apparente du dolutégravir par le darunavir/ritonavir. Cette inhibition est uniquement observable à l'échelle des concentrations libres et n'a pas d'impact clinique significatif. Les prédictions et simulations réalisées à partir de ces modèles, pour une administration de 50 mg de dolutégravir et de 800/100 mg de darunavir/ritonavir en une fois par jour, mènent à des concentrations et des expositions adéquates, similaires à celles observées chez l'adulte, et supérieures aux cibles pharmacologiques établies que ce soit sous la forme libre ou totale. Ces doses permettent d'obtenir une bonne efficacité antirétrovirale, et confortent les résultats princeps de l'essai. D'autres études sont cependant nécessaires pour évaluer la sécurité d'une telle bithérapie sur le long terme.